202103. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ibuprofent tartalmazó pezsgő gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202103B A találmány tárgya eljárás hatóanyagként ibuprofent tartalmazó pezsgő gyógyszerkészítmények előállítására. Az ibuprofen - kémiai nevén: 2-(4-izobutilfenü)propionsav - analgetikus és gyulladásgátló hatású gyógyszer-hatóanyag, ami az acetil-szalicilsavhoz hasonlóan gyomornyálkahártyát izgató hatással is rendelkezik, és viszonylag lassan reszorbeálódik. Ezenkívül az ibuprof en olyan rosszízű, hogy a szokásos tablettákat ízesítő-bevonattal kell ellátni. Mivel az acetil-szalicilsav esetén a gyomomyálkahátrya-izgató hatást és a lassú reszorpciót pezsgőtabletta és -granulátum-készítmények formájában való adagolással oldották meg, megpróbálták ezt a gyógyszerkészítmény-formát ibuprofén esetében is alkalmazni. Azonban azt tapasztalták, hogy a szokásos pezsgőkészítmények nem vezetnek sikerre. Számos próbálkozás ellenére sem sikerült a rendkívül nehezen oldódó ibuprofen-kristályokat pezsgőkészítményből egy pohár vízben gyorsan és teljesen feloldani, hanem mindig gusztustalan megjelenésű készítményt kaptak. Az A 228 164 számon közrebocsátott euurópai szabadalmi bejelentésben ismertetnek egy ibuprofent, illetve annak sóját tartalmazó pezsgőkészítményt, amely az ibuprofent a pezsgőreakció lejátszódása után egy pohár vízben szuszpendált formában tartalmazza. Ennek a készítménynek az a hátránya, hogy a fájdalomcsillapító pezsgőtabletta előnyei- mint a gyomor számára való jobb elviselhetőség és a gyorsan fellépő hatás - már eleve nem észlelhetők. Az A 36 38 414 számon közrebocsátott német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás szerint az ibuprofent moláris arányt meghaladó mennyiségű arginin vagy lizin hozzáadásával alakítják oldható formává. A pezsgőkészítmény savkomponensként nátrium-hidrogén-tartarátot tartalmaz. A fenti komponens hozzáadása nagy hátránnyal jár. Az arginin és lizin gyógyszerkészítmények segédanyagaként való alkalmazása túl drága, és áruk meghaladja az ibuprofén hatóanyag árát. A nátrium-hidrogén-tartarát mint sav olyan gyenge, hogy a teljes rendszer pH 6,5 feletti értékénél a pezsgőreakció intenzitása nem kielégítő, és szinte alig észlelhető. Ezáltal a páciens számára vonzó pezsgőhatás gyakorlatilag nem biztosítható. Az A 203.768 számon közrebocsátott európai szabadalmi bejelentésben ismertetett pezsgőkészítmény hatóanyagként paracetamolt, acetil-szalicilsavat vagy ibuprofent tartalmazhat. A fenti leírás szerint a hatóanyagot - például ibuprofent - granulálási segédanyaggal - például PVP-vel - granulálják, a granulátumot a pezsgőkeverék egyik komponensének egy részével összekeverik, és végül a kapott keveréket a pezsgőkészítmény-rendszerrel elegyítik. A leírt eljárás megfelel a paracetamol és az aszpirin tisztán oldódó pezsgőkészítményei előállítására, azonban az ibuprofenére nem. A fenti eljárás szerint nem lehet 200 mg ibuprofent tartalmazó pezsgőkészítményt előállítani, ami 100-200 ml vízben 15-25 'C-on olyan gyorsan és tisztán oldódik, hogy 2 perc alatt a hatóanyagnak több, mint 95%-a oldott formába kerül. Az ibuprofen-pezsgőkészítmények ismert eljá-1 rások szerinti előállításakor az alapvető probléma az, hogy a kész, oldott készítmény pH 6,8 (7,2) értékénél - ami a 200 (400) mg ibuprofén oldatban tartásához szükséges - a karbonát-komponens és a savkomponens közötti pezsgőreakció holtpontra jut. Ha az ibuprofent sav formájában alkalmazzák, az oldódási sebeség olyan kicsi, hogy még sokáig feloldatlan maradékok találhatók a pohár vízben. Az oldódási sebesség növelhető, ha az ibuprofén nátrium-, kálium- vagy ammóniumsóját alkalmazzák. Azonban így az oldott ibuprofensó és a pezsgőkeverék közötti közvetlen érintkezés miatt csapadék válik ki, ami csak igen lassan megy újra oldatba. Kutatásaink eredményeként sikerült olyan pezsgőkészítményt előállítanunk, amelynél nem lépnek fel a fent említett hátrányok, és amely alkalmas gyorsan és tisztán oldódó ibuprofen-pezsgőkészítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított pezsgőkészítmények: (a) 1 tömegrész vízoldható ibuprofensóból, 2-10 tömegrész, előnyösen 4-7 tömegrész, vízoldható, nempezsgő komponensként cukrot, előnyösen szacharózt, laktózt vagy mannitot; vagy citromsavsót, előnyösen mononátrium-citrátot vagy trinátrium-citrátot; vagy pezsgő komponensként alkálifémkarbonátot vagy -hidrogén-karbonátot, vagy ezek elegyét tartalmazó hordozóanyagból, 0,3-0,8 tömegrész, előnyösen 0,4-0,7 tömegrész vízoldható polimerből, előnyösen poli(vinil-alkohol)-ból, poli(vinü-pirrolidon)-ból, poli(vinü-pirrolidon)-poli(vinil-acetát)-kopolimerből, polietüénglikolból, polietilénglikol-polipropüénglikol-kopolimerből, vagy cellulóz-éterből, előnyösen hidroxipropil-metü-cellulózból, mint stabilizátorból és 0,1—1 tömegrész, előnyösen 0,4-0,7 tömegrész nátrium- vagy kálium-karbonátból álló bázikus granulátumot, és (b) 1-4 tömegrész, előnyösen 1,5-2,5 tömegrész szokásos savkomponenst, előnyösen borkősavat, borostyánkősavat, maleinsavat, almasavat, malonsavat, adipinsavat, fumársavat, aszkorbinsavat, mononátrium-citrátot, dinátrium-citrátot, káliumhidrogén-tartarátotvagynátrium-hidrogén-foszfátot, valamint adott esetben további szokásos segédanyagot, így csúsztatószert, kötőanyagot, édesítőszert, aromaanyagot vagy nedvesítőszert tartalmaznak. Vízoldható ibuprofensóként előnyösen nátrium, kálium- vagy ammóniumsót használunk. Különösen előnyös az ibuprofén nátrium- és káliumsója. Az ibuprofén vízoldható sójaként az ibuprofén aminosavakkal - például argininnel, lizinnel vagy omitinnel -, vagy más, gyógyászatiig elfogadható szerves aminokkal - például N-metil-glükózaminnal, piperazinnal, N-(2-hidroxi-etü)-piperazinnal vagy trisz(hidroxi-metU)-amino-metánnal - képzett vízoldható sói is megfelelnek. A vízoldható ibuprofensóban az ibuprofén racemát [R(-)- és S(+)-forma], vagy tiszta S(+)-enantiomer vagy tiszta R(-)-enantiomer formájában is lehet. A találmány szerinti eljárással előállított pezsgőkészítmények megoldást jelentenek a fenti problé2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
