202101. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szabályozott hatóanyagleadású, perorális gyógyszerkészítmény előállítására
HU 202101 B A találmány tárgya eljárás olyan orális, szilárd gyógyszerkészítmény előállítására, mely embereknek, szájon át történő adagolásra alkalmas, és amelynek segítségével biztosítható valamely gyógyszerészetilegaktívhatóanyagnakszabályozott leadása a gyomorba — és adott esetben a vékonybél felső részébe is —, hosszabb időtartamonkeresztűl. Valamely orálisan adagolható, szilárd gyógyszerkészítmény (gyógyszerészeti adagolási forma) egy vagy több gyógyszerészeti egységből áll, mely egységek mindegyike gyógyszerészetileg aktív hatóanyagot és valamilyen kötőanyagot magába foglaló vivőanyagot is tartalmaz. Amennyiben az egységek kicsik, például méretűk 2 mm alatt van, az adagolási forma az egységek nagy számát tartalmazza. Előnyösen a készítmény adagolási formája kapszula, az egyedi egységek pedig kisméretű granulák. Amennyiben az egység mérete nagy, például 5 mm-nél nagyobb tabletta, a készítmény (adagolási forma) állhat egyetlen tablettából vagy más egységből. A kötőanyag kiválasztása — beleértve alkalmazásának módját is — meghatározza az aktív hatóanyagnak az egyes egységekből történő leadásának sebességét. Abban az esetben például, ha a kötőanyag jól oldódik a gyomornedvben, az egység a gyomorba jutást követően gyorsan szétesik, és ezzel teljes aktív hatóanyagtartalmának lényegében azonnali leadását idézi elő. Amenynyiben a kötőanyag — mely lehet mátrix-kötőanyag vagy pedig gyakrabban az egységet körülvevő bevonat — a gyomorban szabályozott hatóanyagleadást biztosító kötőanyag, a gyomorba való bejutáskor nem teszi lehetővé a készítmény szétesését, hanem ehelyett biztosítja az aktív hatóanyagnak a gyomomedvbe történő, előre meghatározott időben és sebességgel végbemenő átszivárgását. Ezáltal az aktív hatóanyag a gyomorban, valamint a vékonybélben is — ahová a gyomomedv átkerül — hasznosíthatóvá válik. Amennyiben a kötőanyag enteroszolvens tulajdonságú, a gyomorban megakadályozza az aktív hatóanyag felszabadulását, és azt csak a vékonybél felső részén uralkodó magasabb pH viszonyok mellett teszi lehetővé. íly módon az enteroszolvens egységek nem adnak le hatóanyagot a gyomorban. Következésképpen, a kötőanyag megfelelő kiválasztása lehetőséget nyújt arra, hogy széles határok között változtassuk az aktív hatóanyag leadásának időtartamát és helyét, az aktív hatóanyag hosszantartó leadásának és optimális hasznosításának kombinálása azonban nehéz vagy lehetetlen. Abban az esetben, ha a hatóanyagleadás túl lassú, az egység még azelőtt elhagyja a választott helyet — sőt esetleg az egész testet —, hogy az aktív hatóanyag teljes leadása megtörténne. Amennyiben a hatóanyagleadás túl gyors, az előző dózis után azonnal egy másik dózis beadása válik szükségessé, az aktív hatóanyagnak a választott környezetben történő hosszantartó használhatóságának fenntartása érdekében. A gyomorból gyorsan kikerülő egységek 1 továbbá a testből is kiürülhetnek még azt megelőzően, hogy az aktív hatóanyag teljes egészében felszabadult volna, ami szintén az aktív vegyület veszteségét okozza. Sajátos probléma, hogy a gyomorban és a vékonybél felső részében nehezen tartható fenn a hatóanyag hosszantartó használhatósága, mivel az egység vagy egységek gyakran már viszonylag rövid idővel a lenyelés után kikerülnek a gyomorból a táplálékkal vagy a folyadékkal. Történtek próbálkozások a gyomorban való tartózkodási idő meghosszabbítására, például olyan adagolási formák alkalmazásával, melyek nagyságuk vagy duzzadási képességük révén késleltetik a gyomorból való kiürülést, e kísérletek azonban nem jártak teljes sikerrel, továbbá az elzáródás kockázatát vonhatják maguk után. Az aktív hatóanyagnak a gyomorban történő, előre meghatározott használhatósága elérésének nehézségeit tovább súlyosbítja az a tény, hogy az egység tartózkodási ideje a gyomorban attól függően változik, hogy a beteg jóllakott vagy éhező állapotban van-e. Megfigyelhető például az a tendencia, hogy a szabályozott hatóanyagleadású tabletta sokkal gyorsabban halad át a gyomron, ha a beteg éhezik, mint akkor, amikor a tablettát evés után adagoljuk. E hatás tehát teljesen megszűnteti azt a szabályozott hatóanyagleadási hatást, amit a szabályozott hatóanyagleadást biztosító kötőanyag megfelelő kiválasztásával elérni kívántunk. Sürgősen szükség van tehát olyan, teljesen új módszer biztosítására, melynek segítségével lehetővé válik az aktív hatóanyag hosszantartó leadásának elérése az emberi gyomorban. A hagyományos tabletták és granulák sűrűsége általában körülbelül 1,0-1,5 g/ml között van. A granulák és tabletták legtöbb alkotórészének sűrűsége ebbe a tartományba esik vagy ennél kevesebb. Néhány komponens ennél nehezebb, de a gyakorlatban ezeket mindig más, könnyebb összetevőkkel együtt használják, hogy a granulák és tabletták végső sűrűsége a hagyományos tartományba essék. Az alumínium-oxid alkalmazása például a GB 1.590.573. sz. szabadalmi leírás szerint gél-precipitációs eljárással történik, de mindig olyan mennyiségben és olyan összetevőkkel együtt, hogy a keletkező termékek sűrűsége jellegzetesen viszonylag alacsony legyen. Robens és munkatársai a „Porózus szilárd részecskék jellemzése” című szimpóziumon (’’Symposium on the Characterization of Porous Solids, July 1978, University of Ncuchatcl”) ismertette az adagolási formák előállítását, amit úgy végeznek, hogy először az alumínium-oxidot a hatóanyag jelenlétében kicsapják, majd a porózus alumínium-oxidot a hatóanyaggal impregnálják és összekeverik őket, az alumínium-oxidot a hatóanyag-porral együtt sajtolják és megvizsgálják a keletkező mikroporózus szerkezet hatását. A szerző nem közölt részletes információt a szilárd adagolási formák előállítására vonatkozóan, és nem javasolta szabályozott hatóanyagleadást biztosító kötőanyag alkalmazását sem. Tudomásunk szerint mindezideig nem alkalmazták a szerző 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
