201966. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hialuronsav-észterek és sóik, ezeket hatóanyagként vagy hordozóként tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint hialuronsav-észterekből képzett filmek és szálak előállítására
HU 201966 B kivált csapadékot szüljük, és kétszer 100 ml 5:1 arányú aceton/víz eleggyel háromszor 100 ml acetoimal mossuk, végül pedig 24 órán át 30 °C-on vákuumban szárítjuk. 4,4 g cím szerinti részleges hidrokortizon-észtert kapunk. A hidrokortizon mennyiségi meghatározását enyhe alkálikus hidrolízis után Na2CC>3 vizes alkoholos oldatával és kloroformos extr akcióval végeztük (British Pharmacopea, 1980,224). 37. példa A hialuronsav (HY) (részleges) fluorkortizonészterének előállítása — 20% észterezett karboxilcsoport—80% sóvá alakított karboxilcsoport (Na) 6,2 g, 80.000 molekulatömegű, monomer egységre számítva 10 mól-ekvivalensnek megfelelő HY- tetrabutil-ammónium-sót 310 ml dimetil-szulfoxidban 25 °C-on szolubilizálunk, hozzáadunk 0,89 g (2 mól-ekvivalens) 9-fluor-21-bróm-4-pregnén- 11 ß,17a-diol-3,20-diont, és a kapott oldatot 12 órán át 30 °C-on tartjuk. Hozzáadunk 62 ml vizet és 5 g nátrium-kloridot tartalmazó oldatot, és a kapott elegyet lassan, állandó keverés közben 2000 ml acetonba öntjük. A kivált csapadékot szüljük, háromszor 100 ml 5:1 arányú aceton/víz eleggyel, háromszor 100 ml acetonnal mossuk, végül pedig 24 órán át 30 °C-on vákuumban szárítjuk. 4,6 g cím szerinti részleges fluorkortizon-észtert kapunk. A fluorkortizon mennyiségi meghatározását enyhe lúgos hidrolízis után NCI2CO3 vizes alkoholos oldatával és kloroíormos extrakcióval végeztük (British Pharmacopea, 1980,196). 38. példa A hialuronsav (HY) (részleges) dezoxikortikoszteron-észterének (C21) előállítása — 20% észterezett karboxilcsoport — 80% sóvá alakított karboxilcsoport (Na) 6,21 g, 105.000 molekulatömegfl, monomer egységre számítva 10 mól-ekvivalensnek megfelelő HY-tetrabutil-ammónium-sóít 310 ml dimetŰ-szulfoxidban 25 °C-on szolubilizálunk, hozzáadunk 0,661 g (2 mól-ekvivalens) 21-bróm-4-pregnén- 3,20-diont, és a kapott oldatot 24 órán át 30 °C-on tartjuk. Hozzáadunk 100 ml vizet és 5 g nátriumkloridot tartalmazó oldatot, és a kapott elegyet lassan, állandó keverés közben 2000 ml acetonba öntjük. A kivált csapadékot szűrjük, háromszor 100 ml 5:1 arányú aceton/víz eleggyel és háromszor acetonnal mossuk, végül 8 órán át 30 °C-on vákuumban szárítjuk. A terméket ezután feloldjuk 300 ml, 1% nátrium-kloridot tartalmazó vízben, és az oldatot lassan, állandó keverés közben 1500 ml acetonba öntjük. A kivált csapadékot szűrjük, és kétszer 100 ml 5:1 arányú aceton/víz eleggyel, háromszor 100 ml acetonnal mossuk, végül pedig 24 órán át 30 ®C-on vákuumban szárítjuk. 4,5 g cím szerinti részleges dezoxokortikoszteron-észtert kapunk. Az észtercsoportok mennyiségi meghatározását enyhe lúgos hidrolízis után Na2C03 vizes alkoholos oldatával és kloroíormos extrakcióval végeztük (British Pharmacopea, 1980,137). 33 39. példa A hialuronsav (HY) vegyes etanol és kortikoszteron-észterének (C21) előállítása—80% etanollal észterezett karboxilcsoport — 20% kortizonnal észterezett karboxilcsoport (C21) 6.2 g, 70.000 molekulatömegű, monomer egységre számítva 10 mól-ekvivalensnek megfelelő HY- tetrabutil-ammónium-sót 310 ml dimetil-szulfoxidban 25 °C-on szolubilizálunk, hozzáadunk 1,25 g (8,0 mól-ekvivalens) etil-jodidot, és a kapott oldatot 12 órán át 30 °C-on tartjuk. Hozzáadunk 0,85 g (2 mól-ekvivalens) 21-bróm-4-pregnén-17a-ol- 3,11,20-triont és az oldatot 24 órán át 30 ®C-on tartjuk. Hozzáadunk 100 ml vizet és 5 g nátriumkloridot tartalmazó oldatot, és a kapott elegyet lassan, állandó keverés közben 2000 ml acetonba öntjük. A kivált csapadékot szűrjük, háromszor 101 ml 5:1 arányú aceton/víz eleggyel és háromszor 100 ml acetonnal mossuk, végül 8 órán át 30 °C-on vákuumban szárítjuk. 4.6 g cím szerinti vegyes etanol- és kortizon-észtert kapunk. A kortizon mennyiségi meghatározását enyhe lúgos hidrolízis után Na2CÜ3 vizes alkoholos oldatával és kloroíormos extrakcióval végeztük (British Pharmacopea, 1980). Az etoxicsoportok mennyiségi meghatározását R. H. Cundliff és P. C. Markunas (Anal. Chem. 33, 1028-1030 /1961) módszerével végeztük. 40. példa A hialuronsav (HY) (vegyes) etanol és hidrokortizon-észterének (C21) előállítása — 80% etanollal észterezett kaboxilcsoport — 20% hidrokortizonnal (C21) észterezett karboxilcsoport 6.2 g, 125.000 molekulatömegű, monomer egységre számolva 10 mól-ekvivalens HY-tetrabutU- ammónium-sót 310 ml dimetil-szulfoxidban 25 ®C- on szolubilizálunk, hozzáadunk 1,25 g (8 mól-ekvivalens) etil-jodidot és az oldatot 12 órán át 30 °C-on tartjuk. Hozzáadunk 0,85 g (2 mól-ekvivalens) 21-bróm- 4-pregn0n-llß,17a-diol-3,20-diont, és az oldatot 24 órán át 30 °C-on tartjuk. Ezután hozzáadunk 100 ml vizet és 5 g nátriumkloridot tartalmazó oldatot, és a kapott elegyet lassan, állandó keverés közben 2000 ml acetonba öntjük. A kivált csapadékot szűrjük, háromszor 100 ml 5:1 arányú aceton/víz eleggyel és háromszor 100 ml acetonnal mossuk, majd nyolc órán át 30 ®C- on vákuumban szárítjuk. 4.6 g cím szerinti vegyes etanol- és hidrokortizon-észtert kapunk. A hidrokortizon mennyiségi meghatározását enyhe alkálikus hidrolízis után Na2CÜ3 vizes alkoholos oldatával és kloroíormos extrakcióval végeztük (British Pharmacopea, 1980). Az etoxicsoportok mennyiségi meghatározását R. H. Cundliff és P.C. Markunas (Anal. Chem. 33 1028-1030 /1961/) módszerével végeztük. 41. példa A hialuronsav (HY) (vegyes) etanol és fluorkortizo-észterének (C21) előállítása — 80% etanollal észterezett karboxilcsoport — 20% fluorkortizonnal (C21) észterezett karboxilcsoport 34 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
