201963. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos ketonok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201963 B 0,47 (25:75 arányú etil-acetát:metilén-klorid eleggyel futtatva). (h) lépés: (S)-Benzil-oxi-karbonil-L-valil-N-(lformil-2-metil-propil)-L-prolin-amid előállítása [(XI) képletű vegyidet] 45 ml tömény sósavoldat és 2,6 liter víz elegyéhez 16,97 g, az 1. példa (g) lépése szerint kapott termék 800 ml acetonnal készített oldatát adjuk, és az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez etil-acetátot adunk, és a vizes fázist etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. 12,8 g sárgás, olajos terméket kapunk. Rf = 0. 61 (4:1 arányú etil-acetát:hexán eleggyel futtatva). Tömegspektrum csúcsértékei: m/e= 432 (M01, alap), 199. h-1) eljárásmód: Az 1. példa (g) lépése szerint kapott terméket egy előnyös módszer szerint a következőképpen alakítjuk át (XI) képletű aldehiddé: 18,80 g, az 1. példa (g) lépése szerint kapott termék 800 ml acetonnal készített oldatához keverés közben, nitrogén atmoszférában 360 mg p-toluol-szulfonsavat adunk. Az elegyet 23 órán át keverjük, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot etil-acetáttal hígítjuk, az oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vizes nátriumklorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. 15,68 g (97%) (XI) képletű aldehidet kapunk; Rf= 0,48 (55:45 arányú hexámaceton eleggyel futtatva). Tömegspektrum csúcsértékei: m/e = 460 (M + 29), 433 (M + 2), 432 (M +1), 331,199. (i) lépés: Benzil-oxi-karbonil-L-valil-N-[l-(ciano-hidroxi-metil)-2-metil-propil]-L-prolin-amid előállítása [(XIII) általános képletű vegyület, W = CN] 12.8 g, az 1. példa (h) lépése szerint kapott termék 150 ml tetrahidrofuránnal és 128 ml vízzel készített oldatához 7,74 g (119 mmól) szilárd kálium-cianidot adunk. Az elegyet 4,5 órán át keverjük, majd etil-acetát és víz között megoszlatjuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, 10:90 arányú kálium-karbonát:nátrium-szulfát eleggyel szárítjuk, majd bepároljuk. 14,0 g nyers cianohidrint kapunk; Rf= 0,17 (1:3 arányú aceton:hexán eleggyel futtatva). Ezt a terméket a 4. példa (a) lépésében leírt módszerrel is előállíthatjuk. (j) lépés: Benzil-oxi-karbonil-L-valil-N-[l-(2- benzoxazolil)-hidroxi-metil-2-metil-propil]-L-pro lin-amid előállítása [(XIV) általános képletű vegyület; heterociklus/ 2-benzoxazolil-] 10.8 ml abszolút etanol 33 ml éterrel készített, 0 °-os oldatához 20 perc alatt 9,50 ml acetil-klorid 15 ml éterrel készített oldatát adjuk. Az elegyet további 15 percig 0 °C-on keverjük, majd 7,70 g, az 1. példa (i) lépése szerint kapott, továbbtisztítatlan termék 15 ml kloroformmal készített oldatát adjuk hozzá. A kapott elegyet 16 órán át 0 °C-on keverjük. Az oldószert lepároljuk, a maradékot 80 ml abszolút etanolban oldjuk, és az oldathoz 1,83 g 2-amino-17 fenolt adunk. Az elegyet 3 órán át 60 °C-on tartjuk, majd etil-acetáttal hígítjuk, 1N vizes nátrium-hidroxid oldattal és vizes nátrium-klorid oldattal és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, 10:90 arányú kálium-karbonát:nátrium-szulfát eleggyel szárítjuk, végül bepároljuk. A nyers terméket gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 3:17 arányú aceton:hexán elegyet használunk. Három frakciót kapunk (minden termékfrakció sárgás hab). Az első frakció egy izomert tartalmaz; tömege: 136 mg, tömegspektrum csúcsértéke: m/e= 551 (M + l). Rf= 0,30 (3:17 arányú aceton:hexán eleggyel futtatva). A második frakció mind a négy izomert tartalmazza tömege: 1,77 g, Rf = 0,25-0,17 (3:17 arányú acetomhexán eleggyel futtatva). A harmadik frakció három izomert tartalmaz, tömege: 2,45 g, R = 0,17-0,08 (3:17 arányú acetomhexán eleggyel futtatva). (k) lépés: L-Valil-N-[l-(2-benzoxazolil)-hidroxi-metil-2-metil-propil]-L-prolin-amid előállítása [(XV) általános képletű vegyület; heterociklus = 2-benzoxazolil-] 300 mg 10%-os palládium/csontszén katalizátor (50% víztartalmú anyag), 2,45 g, az 1. példa (j) lépése szerint kapott 3. termékfrakció és 100 ml etanol elegyét rázógépben, 3,4 bar nyomáson 6 órán át hidrogénezzük. Ekkor az elegyhez újabb 300 mg palládium/csontszén katalizátort adunk, és a hidrogénezést még 3 órán át folytatjuk. Az elegyet diatómaföldön keresztül szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, és az oldatot 1N vizes sósavoldattal extraháljuk. A savas vizes oldatot etil-acetáttal mossuk, 1 N vizes nátriumhidroxid oldattal meglúgosítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószert lepároljuk. 1,40 g (76%) szilárd terméket kapunk. Rf= 0,0-0,15 (1:19 arányú metanol:kloroform eleggyel futtatva). Tömegspektrum csúcsértékei: m/e= 471 (M +1), 399. (l) lépés: [4-[(4-Klór-fenil)-szulfonil-amino-karbonil]-benzoil]-L-valil-N-[l-(2-benzoxazolil)-hid roxi-metil-2-metil-propil]-L-proiin-amid előállítása [(III) általános képletű vegyület; heterociklus = 2-benzoxazolil-, A - CO, L = p-fenilén-, R4 = R5- SO2-NH-CO-, R5 = 4-CI-C6H4-] 1,38 g, az 1. példa (k) lépése szerint kapott termék, 983 mg 1-hidroxi-benzotriazol és 1,12 g 4-[(4- klór-fenil)-szulfonil-amino-karbonil]-benzoesav (az 1. példa (n) és (o) lépése szerint előállított termék) 18 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 710 mg l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etilkarboxiimidet adunk, és az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet víz és etilacetát között megoszlatjuk. A szerves fázist 1 N vizes sósavoldattal és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A nyers terméket gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként milliliterenként 2 csepp ecetsavat tartalmazó 60:40 arányú etil-acetát:éter elegyet használunk. 1,2 g szilárd terméket kapunk; Rf = 0,42 (milliliterenként 1 csepp ecetsavat tartalmazó 5:95 arányú metanokkloroform elegyet futtatva). Tömegspektrum csúcsértékei: m/e= 738 (M + l), 421,318. Elemzés a C36H40CIN5O8S . 1,4 H2O képlet 18 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
