201963. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos ketonok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201963 B nil)-benzoil]-L-valil-N-[l-(2-benzoxazolil)-karbo nü-2-metil-propilj-L-prolin-amid előállítása [(I) általános képletű vegyidet heterociklus = 2-benzoxazolil-, A= CO, L= p-fenilén-, R = R-SO2- NH-CO-, R5 = fend-] 270 mg, a 3. példa (b) lépése szerint kapott termék és 490 mg Dess-Martin peijodinán 5 ml metilén-kloriddal készített oldatához 0,09 ml trifluor-ecetsavat adunk, és az oldatot 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott oldatot etil-acetáttal hígítjuk, majd 4 rész vizes nátrium-tioszulfát oldat és nátrium-hidrogén-karbonát oldat keverékével négyszer, ezután vizes nátrium-klorid oldattal egyszer mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 40:60:1 arányú aceton:hexán:aeton elegyet használunk. A kapott szilárd anyagot savas szilikagélen kromatografálva tovább tisztítjuk, eluálószerként kloroformot használunk. 152 mg (57%) szilárd terméket kapunk. Rf= 0,23 (40:60:1 arányú aceton:hexán:ecetsav eleggyel futtatva). HPLC tR = 10,09, „B” oszlop. FR= 2, 55:35:15:0,1 arányú víz:acetonitril:tetrahidrofurán:trifluor-ecetsav eleggyel futtatva. Tömegspektrum csúcsértékei: m/e= 702 (M +1), 326,299,298,297, 201,136. Elemzés a C36H39N5O8S. 0,75NaOH. 0,25 H20 képlet alapján: számított: C: 58,72, H: 5,51, N: 9,51%, talált: C: 58,38, H: 5,34, N: 9,28%. 4. példa (S)-[4-[(4-Klór-fenil)-szulfonil-amino-karbonil ]-benzoil]-L-valil-N-[l-(5-metoxi-benzoxazol-2-il )-karbonil-2-metil-propil]-L-prolin-amid előállítása [(I) általános képletű vegyidet; heterociklus = 5-metoxi-benzoxazol-2-il-, A = CO,L= p-fendén-, R4= R5-S02-NH-C0-,R5 = 4-klór-fend-] (a) lépés: (lS)-Benzil-oxi-karbond-L-valü-N-[l(ciano-hidroxi-metil)-2-metU-propil]-L-prolin-a mid előállítása [(XIII) általános képletű vegyidet; W= CN] Ezt a vegyületet, ami azonos az 1. példa (i) lépése szerint kapott termékkel, egy előnyös módszer szerint a következőképpen is előállíthatjuk: Keverővei felszerelt, 250 ml űrtartalmú gömblombikot csökkentett nyomáson kiszárítunk, és nitrogénnel átöblítünk. A lombikba 120 ml diklór-metánt mérünk be, majd 17,7 g, az 1. példa (h) lépése szerint előállított terméket és 3,4 ml trietd-amint adunk hozzá. Ezután az elegyhez egy részletben 11,0 ml acetonciánhidrint adunk. A reakcióelegyet 21 órán át keverjük, majd diklór-metánnal hígítjuk. A kapott oldatot telített vizes ammónium-klorid oldattal kétszer, majd vizes nátrium-klorid oldattal egyszer mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A nyers terméket etd-acetátban oldjuk, az oldatot telített vizes ammónium-klorid oldattal és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A habszerű maradékot 4 napig csökkentett nyomású térben 50 °C-on tartjuk. 18,90 g (100%) terméket kapunk; Rf= 0,31 (40:60 arányú acetomhexán eleggyel futtatva). 23 (b) lépés: (lS)-Benzd-oxi-karbonil-L-vald-N-[3- etoxi-2-hidroxi-3-imino-l-(l-metU-etU)-propU]-L -prolin-amid hidroklorid előállítása [(XIII) általános képletű vegyidet; W = C(NH)OR, R = etd-] 79,4 ml etanol és 80 ml kloroform elegyébe keverés közben, nitrogén atmoszférában 0 °C-on 25 perc alatt 87,7 ml acetd-kloridot csepegtetünk. Ezután az elegyhez 18,81 g, a 4. példa (a) lépése szerint kapott tennék 80 ml kloroformmal készített oldatát adjuk, és az elegyet 4 órán át 0 °C-on keverjük. Az oldószert lepároljuk. 20,89 g terméket kapunk. Rf = 0,45 (sójából 1N vizes nátrium-hidroxid oldattal felszabadított amino-éter; 7,5:92,5 arányú metanokkloroform eleggyel futtatva). (c) lépés: 2-Amino-4-metoxi-fenol előállítása 200 mg 10%-os palládium/csontszén katalizátor, 3,0 g 4-metoxi-2-nitro-fenol és 100 ml etanol elegyét rázógépben 24 órán át 3,4 bar nyomáson hidrogénezzük. Az elegyet diatómaföldön keresztül szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. 2,3 g terméket kapunk. Rf= 0,61 (1:9 arányú metanokkloroform eleggyel futtatva). Tömegspektrum csúcsértékei: m/e/170 (M +1), 164,152 (alap), 124. (d) lépés: (lS)-Benzd-oxi-karbonil-L-valil-N-[lhidroxi-(5-metoxi-benzoxazol-2-il)-metil-2-metil -propO]-L-prolin-amid előállítása [(XIV) általános képletű vegyidet; heterociklus/ 5-metoxi-benzoxazol-2-ü-] 6,35 g, a 4. példa (b) lépése szerint kapott imidát és 1,525 g 2-amino-4-metoxi-fenol 40 ml vízmentes etanollal készített oldatát nitrogén atmoszférában 8 órán át 60 °C-on keverjük. Az elegyet etil-acetátban oldjuk, az oldatot 1N vizes sósavoldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, 10% kálium-karbonát és 90% nátrium-szulfát keveréke fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A nyers terméket gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 30:70 térfogatarányú acetomhexán elegyet használunk. 983 mg temréket kapunk. A szennyezett frakciókat egyesítjük, bepároljuk, és ismét kromatografáljuk. Eluálószerként 35:65 arányú acetomhexán elegyet használunk. További 588 mg terméket kapunk. Rf= 0,28 (40:60 arányú acetomhexán eleggyel futtatva). Tömegspektrum csúcsértékei: m/e= 582 (M + 2), 581 (M + l), 563, 473, 331, 261, 195, 107, 91, 79, 70. (e) lépés: (lS)-L-Vald-N-[l-(hidroxi)-(5-metoxi-benzoxazol-2-il)-metd-2-metil-propil]-L-prolin -amid előállítása [(XV) általános képletű vegyidet; heterociklus = 5-metoxi-benzoxazol-2-il-] 300 mg 10 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátor, 1,54 g, a (d) lépés szerint kapott termék és 100 ml etanol elegyét rázógépben 4 órán át 3,4 bar nyomáson hidrogénezzük. Az elegyet diatómaföldön keresztül szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 100 ml etanolban oldjuk, az oldathoz 0,69 g 10 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátort adunk, és az elegyet rázógépben 4 órán át 3,4 bar nyomáson hidrogénezzük. Az elegyet diatómaföldön keresztül szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. 990 mg (83%) szilárd terméket kapunk. Rf= 0,0 (1:19 arányú metanokkloroform eleggyel futtatva). 24 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
