201963. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos ketonok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201963 B A találmány tárgya eljárás új heterociklusos ketonok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Ismert, hogy az elasztáz típusú proteolitikus enzimek sokféle kórképben, például az arthritisben és a tüdő-emphysemában játszanak szerepet. Az elasztáz enzimek működését gátló anyagok várhatóan alkalmasak az ilyen megbetegedések kezelésére vagy tüneteik enyhítésére. A 189.305 A2. sz. európai közzétételi irat humán leukocita elasztáz inhibitor hatással rendelkező, trifluor-metil-keton szubsztituenst hordozó peptid-származékokat ismertet. A találmány szerint előállítható heterociklusos ketonok humán leukocita elasztáz (HLE) inhibitor hatással rendelkeznek, és előnyösen alkalmazhatók minden olyan területen, ahol szükség van a humán leukocita elasztáz hatásának gátlására. A találmány szerint előállítható új vegyületek például farmakológiái, diagnosztikai és hasonló kutatások céljára, továbbá szövet-degeneratív megbetegedések (így emlősökön tüdő-emphysema) kezelésére alkalmazhatók. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható, bázisokkal képezett sóik előállítására — a képletben Q -CH = CH- képletű cisz-vinilén-csoportot vagy adott esetben hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, karboxil-, (1-4 szénatomos alkoxij-karbonil-, -CONH2 vagy hidroxi-(l-3 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituált orto-fenilén-csoportot jelent, X oxigénatomot vagy kénatomot jelent, A -CO- csoportot jelent, és R4 CF3-SO2-NH- csoportot vagy R5-S02-NHCO- vagy R5-S02-NH-C0-NH- csoportot jelent, és az utóbbi képletekben R5 1-5 szénatomos alkilcsoportot vagy adott esetben halogén- vagy trifluor-metil-szubsztituenst hordozó hat- vagy tíztagú karbociklusos arilcsoportot képvisel. Az (I) általános képletű vegyületekben szereplő alkilcsoportok egyenes és elágazó láncú csoportok egyaránt lehetnek. Az (I) általános képletű vegyületek aszimmetriacentrumokat tartalmazhatnak. Oltalmi igényünk az R és/vagy S konfigurációjú aszimmetriacentrumokat tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására eyaránt kiterjed. Az (I) általános képletű vegyületek tripeptidoilheterociklusos származékoknak tekinthetők. Rendszerint azok az (I) általános képletű vegyületek előnyösek, amelyekben a csillaggal (*) jelölt aszimmetrikus szénatomok konfigurációja megegyezik a természetben előforduló L-aminosavak konfigurációjával. Az (I) általános képletű vegyületek további—a képletben jellel jelölt—aszimmetriacentrumot is tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárásváltozatokkal rendszerint a jellel jelölt szénatom R és S konfigurációjú izomerjeit egyaránt tartalmazó diasztereoizomerek elegyét kapjuk. Kívánt esetben az egyedi izomereket elválaszthatjuk egymástól. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben a jellel jelölt szénatom S konfigurációjú. Szakember számára nyilvánvaló, hogy az egyedi optikailag aktív izomerek biológiai hatása eseten1 ként eltérhet egymástól. Oltalmi igényünk az (I) általános képletű vegyületek diasztereoizomer elegyeinek, valamint biológiailag aktív optikai izomerjeinek előállítására terjed ki. A Q helyén álló o-fenilén-csoporthoz esetlegesen kapcsolódó alkoxi-szubsztituens például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, 2-metil-propoxivagy terc-butoxi-csoport lehet. A Q helyén álló o-fenilén-csoporthoz esetlegesen kapcsolódó (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil- vagy terc-butoxi-karbonil-csoport lehet. A Q helyén álló o-fenilén-csoporthoz esetlegesen kapcsolódó hidroxi-(l-3 szénatomos alkil)-szubsztituens például hidroxi-metil-, 2-hidroxi-etil-, vagy 1,1- dimetil-hidroxi-metil-csoport lehet. R5 1-5 szénatomos alkilcsoportként például metil-, etil-, propil-, izopropil-, terc-butil- vagy pentilcsoportot jelenthet. R5 helyén álló 6 vagy 10 szénatomos arilcsoport fenil- vagy naftilcsoport lehet; ezekhez a csoportokhoz halogén-szubsztituensként például fluor-, klór- vgy brómatom kapcsolódhat. L feniléncsoportként például p-fenilén- vagy mfenilén-csoportot jelenthet. A Q helyén álló o-fenilén-csoporthoz esetleges szubsztituensként különösen előnyösen hidroxil-, metoxi-, karboxil-, metoxi-karbonil-, amino-karbonil-, amino-karbonil- vagy hidroxi-metil-csoport kapcsolódhat. R5 előnyösen például metil-, etil-, izopropil-, fenil-, klór-fenil-, bróm-fenil-, (trifluor-metil)-fenil- vagy 1-naftil-csoportot, különösen előnyösen metil-, izopropil-, fenil- vagy 4-klór-fenil-csoportot jelenthet. L előnyösen p-fenilén-csoport lehet. Az (I) általános képletű vegyületek külön alcsoportjait képezik a következő származékok: (a) benzoxazol-vegyületek, azaz olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben X oxigénatomot és Q adott esetben szubsztituált o-fenilén-csoportot jelent; (b) oxazol-származékok, azaz olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben X oxigénatomot és Q cisz-vinilén-csoportot jelent; (c) benzotiazol-származékok, azaz olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben X kénatomot és Q adott esetben szubsztituált o-fenilén-csoportot jelent; és (d) tiazol-származékok, azaz olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben X kénatomot és Q cisz-vinilén-csoportot jelent. Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös csoportját alkotják az X helyén oxigénatomot tartalmazó származékok. Az R4-L-A- részképletű csoportban R4 előnyösen R5-S02-NH-C0- vagy R-SO2-NH-CO-NH- általános képletű csoportot (különösen előnyösen R5-S02-NH-C0- általános képletű csoportot) és L előnyösen p-fenilén-csoportot jelenthet. R5 különösen előnyösen 4-klór-fenil-csoportot jelenthet. Az (I) általános képletű vegyületek egyes képviselőit a példákban ismertetjük. Ezek közül különösen előnyöseknek bizonyultak a következő vegyületek: [4-[(4-klór-fenil)-szulfonil-amino-karbonil]-be 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
