201962. lajstromszámú szabadalom • Eljárás renin-gátló dipeptidek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 201962 B

1

2

A találmány tárgya eljárás renin-gátló új dipeptidek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

A172 346,172 347,189 203,229 667,230 266,255 082,273 893 és 274 259 számú európai szabadalmi leírások dipeptid-származékokat és ezek renin-gátló hatását ismertetik.

Olyan új dipeptid-származékokat találtunk, amelyek az eddig lényegesnek tartott szerkezeti részek hiánya ellenére meglepő módin in vitro és in vivo körülmények között hatékonyan gátolják a renin-enzimet.

A találmány tárgya tehát eljárás (I) általános képletű dipeptidek előállítására, a képletben R1 jelentése az egyik hidrogénatom, a másik 2-6 szénatomos alkilcsoport vagy a két R1 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt morfolinocsoportot képez,

A jelentése L-fenil-alanil-csoport,

B jelentése L-hisztidil-csoport vagy L-norvalilcsoport,

R2 jelentése alkilrészében 1-4 szénatomos ciklohexil-alkil-csoport,

D jelentése -CH(OR3)- általános képletű csoport, ahol

R3 jelentése hidrogénatom, vagy 2-6 szénatomos alkil-amino-tio-karbonil-csoport,

E jelentése -(CH2)n- képletű csoport, ahol n értéke 1,2 vagy 3,

X jelentése közvetlen kötés,

Y jelentése piridilcsoport.

Az alkilcsoport lehet egyenes- vagy elágazószénláncú, és ugyanaz érvényes az alkilcsoportból levezethető csoportokra, így például a ciklohexil-alkilcsoportra és alkil-amino-tiokarbonil-csoportra is.

Az (I) általános képletben előforduló A és B jelentésébe eső aminosavak amidkötéssel kapcsolódnak egymáshoz.

Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében

R1 jelentése az egyik hidrogénatom, a másik 2-6 szénatomos alkilcsoport, vagy a két R1 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt morfolinocsoportot képez,

A jelentése L-fenil-alanil-csoport,

B jelentése L-hisztidil-csoport vagy L-novalilciklohexil-metil-csoport,

D jelentése -CH(OR3)- általános képletű csoport, ahol R3 jelentése hidrogénatom,

E jelentése közvetlen kötés vagy -(CH2)n- képletű csoport, ahol n értéke 1,2 vagy 3,

X jelentése közvetlen kötés,

Y jelentése piridilcsoport,

Az (I) általános képletű dipeptid-származékok a találmány értelmében előállíthatók, ha

egy (II) általános képletű vegyületet, a képletben A, B, Ó, E, X, Y és R2 jelentése a fenti, egy (III) általános iéplctö izotiocianáttal reagáltatunk, a

a fenti,

crves oldószerben, például benzolban, toluólban, klór-benzolban, alifás szénhidrogénben, alifás klórozott szénhidrogénben, dietiléterben, tetrahidrofuránban, dimetil-szulfoxidban

képletbe»

1 jek*té«A

megfelelő u

csoport,

Rz jelentése

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

vagy oldószertávollétében adott esetben Lewis-sav vagy Lewis-bázis jelenlétében, például tercieramin, előnyösen trietilamin, l-4-diazabiciklp[2.2.2]oktán, ciklohexil-dimetilamin, benzil-dimetilamin, 4- metil-morfolin, tetrametil-guanidin vagy 4-dimetilamino-piridin jelenlétében -80 °C és az oldószer forráspontja közötti, előnyösen -30 és + 80 °C közötti hőmérsékleten, amikoris az érzékeny funkciós csoportokat, így a hidroxilcsoportokat vagy aminocsoportokat kívánt esetben előzetesen védőcsoporttal blokkoljuk és a védőcsoportot a reakció végén adott adott esetben eltávolítjuk..

Az (I) általános képletű vegyületek előállítása során a védőcsoportok bevitelére és lehasítására alkalmazott eljárások ismertek, például a T.W. Green: Protective Groups in Organic Synthesis című irodalomból. Az (I) általános képletű vegyületek sóit önmagában ismert módon állítjuk elő, amelynek során a bázikus csoporttal rendelkező (I) általános képletű vegyületet például sztöchiometrikus mennyiségű megfelelő savval reagáltatjuk. A racém A vagy B sav felhasználásakor keletkező sztereomer elegyek, elsősorban diasztereomer elegyek önmagában ismert módon, például frakcionált kristályosítással vagy ktormatográfiásan szétválasztothatók.

A kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű vegyületről, a képletben A, B, D, E, X, Y és R2 jelentése a fenti,

SG jelentése amino védőcsoport, például tercbutil-oxi-karbonil-csoport, vagy benzil-oxi-karbonil-csoport,

a védőcsoportot a szokásos módon, például savas hidrolizissel vagy hidrogenolizissel lehasítjuk.

A (III) általános képletű izotiocianátok az irodalomból ismertek, illetve az irodalomból ismert eljárásokkal analóg módon előállíthatók.

A (VIII) általános képletű vegyületek előállíthatók, ha védett SG-A-OH általános képletű aminosav-származékot (V) általános képletű vegyülettel, vagy védett SG-A-B-OH általános képletű dipeptidet (VII) általános képletű vegyülettel kapcsolunk.

Az (V) általános képletű vegyületek előállíthatók, ha egy (VII) általános képletű vegyületet védett SG-B-OH általános képletű aminosav-származékkal kapcsolunk, a képletben B és SG jelentése a fenti, és az SG védőcsoportot lehasítjuk.

A (VII) általános képletű vegyületek az ismert renin-gátlók úgynevezett központi részét képezik és előállításuk R , D, E, X és Y jelentésétől függően erősen változik, és számos szabadalmi leírásból és más irodalomból ismert. Példaként említhető a 255 082, 230 266, 229 667, 258 183 számú európai szabadalmi leírás, a 3 729 729 számú NSZK-beli közrebocsátási irat, valamint J. Chem. Soc. Perkin Trans, I., 1177,1987, J. Med. Chem. 30,1617,1987, J. Org. Chem. 53,869,1988.

Az új (I) általános képletű dipeptid-származékok erős enzimgátló hatással rendelkeznek, elsősorban a természetes renin-enzimet gátolják. Ez a hatás meglepő és előre nem volt várható, mivel valamennyi ismert renin-gátló (lásd például B.W. Greenlee: Pharmac. Rés. 4,364,1987) a P-pozícióban (vagyis az (I) általános képletű vegyületekben

2