201961. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,3-diszubsztituált izoxazolidinek és/az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201961 B 17 18 5. Táblázat A C.1.-C.6. példákban előállított dipeptidek analitikai adatai ^-NMR = 6 [ppm] Szám 2-H(Opr) 3-H2(Opr) 4-H2(Opr) CH2(Gly) Egyéb C.l. 4,1 2,55-2,8 3,85-4,05 4,05 MS; CHN C.2. 4,1 2,5-2,8 3,9-4,1 4,05 MS; CHN C.3. 4,05 2,5-2,8 3,85-4,05 4,0 MS C.4. 4,05 2,5-2,8 3,9-4,05 4,05 MS C.5. 4,05 2,55-2,8 3,9-4,1 4,05 MS C.6. 4,05 2,5-2,75 3,85-4,05 4,05 MS; CHN D.l. Z-Phe-Opr-Gly-CO-CH2-CH2-C6H5 D.l.l. (D,L)-4-fenil-2-hidroxi-butil-amin-(l) 6,70 g dihidro-fahéjaldehidet 20 ml vízmentes etanolban oldunk, és 10 ml nitrometán és 1 ml tetrametil-guanidin hozzáadásával 1 órán át kever- 20 tétjük szobahőmérsékleten. Vákuumban bepároljuk, 200 ml etanollal és 5 ml jégecettel felvesszük, majd 10 g aktivált Raney-nikkel hozzáadása után 50 °C hőmérsékleten és 25 bar hidrogén-nyomás mellett 5 órán át hidrogénezzük. 25 Ekkor leszűrjük a katalizátorról, vákuumban bapároljuk, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal felvesszük és az apoláros szennyezéseket dietil-éterrel történő extrahálással eltávolítjuk. Háromszoros, tetrahidrofuránnal történő extrahálás, 30 nátrium-szulfáton való szárítás és vákuumos bepárlás után 5,75 g (D,L)-4-fenil-2-hidroxi-butil-amin(l)-t kapunk színtelen olaj formájában. D.1.2. Z-Phe-Opr-CH2-CHOH-CH2-CH2- 35 G5H5 843 mg Z-Phe-Opr-OH-t, 700 mg 4-fenil-2-hidroxi-butil-amin-(l)-t, 285 mg HOBt-t és 436 mg DCC-t 10 ml DMF-ben oldunk. 270 |xl N-etil-morfolin hozzáadása után 18 órán át szobahőmérsékle- 40 ten reagáltatjuk. Az oldószert vákuumban desztilláljuk, a maradékot etilacetátban oldjuk és háromszor kimossuk vizes citromsavval, majd nátriumhidrogén-karbonát telített vizes oldatával kezeljük. Az oldatot nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szűr- 45 jük és bepároljuk. Szilikagélen történő kromatografálás (4. rendszer) után 680 mg előállítandó vegyületet izolálunk. Rf (4. rendszer) = 0,35 MS (FAB): 546 (M +1). 50 D.1.3. Z-Phe-Opr-GIy-CO-CH2-CH2-C6H5 200 mg Z-Phe-Opr-NH-CH2-CHOH-CH2- CőHs-t 20 ml metilén-kloridban oldunk, majd 800 mg piridinium-klór-kromát hozzáadása után 6 órát 55 kevertetjük szobahőmérsékleten. Vákuumban bepároljuk, azután a krómsókat és a kis mennyiségben keletkező melléktermékeket szilikagélen történő kromatográfiával (4. rendszer) távolítjuk el. 128 mg ketont izolálunk. Rf (4. rendszer) = 0,68. MS (FAB): 544 (M +1). A D.l. példában leírt eljárással analóg módon állítjuk elő a D.2.-D.28. példák vegyületeit is. Példaszám D.2. Z-Phe-Opr-Gly-CőHs D.3. Z-Phe-Opr-Gly-C6H4-4-OH D.4. Z-Phe-Opr-Gly-C6H4-4-OCH3 D.5. Z-Phe-Opr-Gly-CH2-C6H5 D.6. Z-Phe-Opr-Gly-CH2-C6H4-4-OH D.7. Z-Phe-Opr-Gly-CH2-CH2-C6H4-4-Cl D.8. Z-Phe-Opr-Gly-CH2-CH2-CH2-QíH5 D.9. Z-Phe-Opr-Gly-C6H4-4-CH(CH3)2 D.10. C6H5-CO-Opr-Gly-CH2-C6H5 D.ll. Z-Phe-Opr-Gly-C6H4-4-CN D.12. H-Phe-Opr-Gly-C6H4-4-CI D.13. Z-Phe-Opr-Gly-2-naftil D.14. Z-Phe-Opr-Gly-C6H4-4-Cl D.15. Z-Phe-Opr-Gly-C6H4-4-F D.16. Z-Phe-Opr-Gly-C6H4-4-CF3 D.17. Z-Phe-Opr-Gly-C6H4-4-COOH D.18. Z-Phe-Opr-Gly-C6H4-3-CN D.19. N-[C6H5-(CH2)2-C0-0-CH(CH2-C6H5)-CO]-Opr-Gly-C6H4-4-Cl D.20. N-(2-Acetoxi-3-fenilpropionil)-Opr-NH-CH2-CO-C6H4-4-CI D.21. N-(2-Hidroxi-3-fenilpropionil)-Opr-NH-CH2-CO-C6H4-4-C1 D.22. Z-Phe-0pr-Gly-CeH4-4-C02CH3 D.23. Boc-Phe-Opr-Gly-C6H4-4-Cl D.24. Z-Glu-Opr-Gly-C6H4-4-Cl D.25. Z-Cys-Opr-Gly-C6H4-4-Cl D.26. Z-Phe-Opr-Gly-CH2-CH(C02Et)-CH2-C6H5 D.27. C6H5-(CH2)2-S02-CH2-CH(CH2.-C6H5)-CO-Opr-Gly-C6H4-4-CN D.28. C6H5-(CH2)2-S02-CH2-CH(CH2-CőH5)-CO-Opr-Gly-CH2- -CH(C02Et)-CH2-C6H5 10
