201961. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,3-diszubsztituált izoxazolidinek és/az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 201961 B

13

14

3. táblázat folytatása

Az A-Opr-B tripeptidek analitikai adatai (A.1.-A.62. példa)

1H-NMR

Szám

= 8 [PPm] 2-H(Opr)

3-H2(Opr)

4-H2(Opr)

2-H(A)

3-Hx(A)

2-Hy(B)

Egyéb

A.31.

4,95

2,5-2,65

4,0-4,3

5,1

3,1

3,75; 4,6

MS; CHN

A.32.

4,95

2,55-2,65

4,05-4,15

5,0

2,1

4,05

MS; CHN

A.33.

4,9

2,5-2,6

3,6-4,0

4,9

2,1

3,95

MS; CHN

A.34.

4,9

2,55-2,7

3,8-3,85

,485

2,1

4,1

MS; CHN

A.35.

4,9

2,5-2,65

3,65-4,0

5,05

2,1

4,0

MS; CHN

A.36.

4,9

2,5-2,7

3,75-3,95

5,0

2,6

4,1

MS

A.37.

4,8

2,55-2,7

3,7-4,0

5,0

2,55

4,0

MS

A.38.

4,9

2,5-2,7

3,75-4,05

5,0

2,75

4,0

MS

A.39.

4,95

2,5-2,75

3,9-4,15

5,05

3,9

4,0

MS

A.40.

4,95

2,5-2,7

3,9-4,1

4,85

3,9

4,0

MS; CHN

A.41.

4,8

2,5-2,7

3,9-4,15

4,9

3,1

3,95

MS

A.42.

4,85

2,5-2,7

3,9-4,15

4,9

3,0

4,05

MS; CHN

A.43.

4,95

2,5-2,65

3,9-4,1

4,95

3,0

4,05

MS; CHN

A.44.

4,7

2,55-2,7

3,9-4,1

4,9

2,1

4,05

MS; CHN

A.45.

4,85

2,5-2,7

3,9-4,15

5,0

3,0

4,05

MS; CHN

A.46.

4,8

2,5-2,75

3,85-4,1

5,1

3,0-3,25

3,95

MS; CHN

A.47.

4,8

2,5-2,8

3,9-4,2

4,8

3,0-3,3

3,9

MS; CHN

A.48.

4,85

2,5-2,85

3,9-4,25

5,1

3,0-3,2

4,0

MS; CHN

A.49.

4,85

2,5-2,8

3,85-4,2

5,05

3,1

3,9-4,15

MS; CHN

A.50.

4,85

2,5-2,8

3,9-4,15

5,1

3,1

4,05

MS; CHN

A.51.

4,85

2,5-2,8

3,9-4,15

5,05

3,1

3,95

MS; CHN

A.52.

4,8

2,5-2,75

3,9-4,2

5,05

3,1

3,95

MS; CHN

A.53.

4,8

2,5-2,8

3,9-4,2

5,1

3,1

3,95

MS; CHN

A.54.

4,85

2,45-2,8

3,9-4,2

5,1

3,0-3,2

3,9

MS; CHN

A.55.

4,8

2,5-2,8

3,9-4,2

5,1

3,0-3,2

3,95

MS; CHN

A.56.

4,8

2,5-2,9

3,9-4,25

5,1

3,0-3,3

4,0-4,2

MS; CHN

A.57.

4,8

2,5-2,85

3,9-4,25

5,1

3,05-3,3

4,0-4,2

MS; CHN

A.58.

4,8

2,5-2,9

3,9-4,3

5,1

3,1-3,35

4,0-4,2

MS; CHN

A.59.

4,8

2,45-2,8

3,85-4,2

5,1

3,1-3,3

4,0

MS; CHN

A.60.

4,8

2,5-2,8

3,85-4,2

5,1

3,0-3,3

4,0

MS; CHN

A.61.

4,9

2,5-2,8

3,9-4,2

5,8-3,95

MS; CHN

A.62.

4,75

2,4-2,8

3,8-4,2

4,85

1,8-2,1

3,9-4,1

MS; CHN

B.l. N-fenil-acetil-Opr-Gly-4-nitro-benzil-észter

B.l.l. N-fenil-acetil-Opr-OtBu

500 mg H-Opr-OtBu-hidroklorid, 324 mg fenil- 45 ecetsav, 320 mg HOBt és 300 p.1 N-etil-morfolin 10 ml DMF-dal készített oldatát 490 mg DCC-hez adjuk és az elegyet 48 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten. A karbamidot leszűrjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot etil-ace- 50

tátban oldjuk vizes citromsavval és vizes nátriumhidrogén-karbonát oldattal mossuk. Nátrium-szulfáton történő szárítás és az oldószer lepárlása után 600 mg enyhén szennyezett előállítandó vegyületet, N-fenil-acetil-Opr-OtyBu-t izolálunk. 55

B.12. N-fenik-acetil-Opr-OH

A B.l.1.-ben előállított 600 mg nyersterméket 5 ml trifluor-ecetsavban oldjuk, és 1 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten. Vákuumban bepárol- 60

juk, majd etil-acetátból átkristályosítjuk. 250 mg N-fenil-acetil-Opr-OH-t izolálunk. Rf (7. rendszer) = 0,65.

MS (FAB): 235 (M +1).

B.1.3. N-fenil-acetil-Opr-Gly-4-nitro-benzilészter

70 mg N-fenil-acetil-Opr-OH-t, 87 mg H-Gly- OBzil-NC>2-hidrobromidot, 40 p,l N-etil-morfolint és 41 mg HOBt-t DMF-ben oldunk. Az elegyhez hozzáadunk 62 mg DCC-t és 8 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószer lepárlása után szilikagélen kromatografáljuk (5. rendszer).

Rf (5. rednszer) = 0,43

MS (FAB): 428 (M + l).

A B.l. példában leírt eljárással analóg módon állítjuk elő a B.2-B.19. példák vegyületeit is úgy, hogy először a karbonsavat N-terminálisan kapcsoljuk a H-Opr-OtBu-hoz, majd az észtert elszappanosítjuk és a C-terminális alkotórészt hozzákapcsoljuk.

Példaszám:

B.2. N-benzoil-Opr-Gly-OBzl

B.3. N-4-klór-benzoil-Opr-Gly-OBzl

B.4. N-2-fluor-benzoil-Opr-Gly-OBzl

B .5. N-3-hidroxi-fenil-acetil-Opr-Gly-OBzl

B.6. N-4-fluor-fenil-acetil-Opr-Gly-OBzl

B.7. N-benzil-oxi-karbonil-Opr-Gly-OBzl

8