201961. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,3-diszubsztituált izoxazolidinek és/az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201961 B 7 8 1. Táblázat folytatása Vegyület ID50 [60 perc p.Mol/1] C6H5-CH2-C0-0pr-Gly-0-qH2-C6H4-4-N02 540,0 Z-Phe-Opr-NH-CH2-CO-CH2-CH2-C6H5 3,4 C6Hs-CH2-CH2-CO-Opr-Gly-OBzl 2000,0 Z-Tyr-Opr-Gly-OBzl 2,4 Z-Phe-Opr-Sar-OBzl 10000,0 Z-Lys(Pht)-Opr-Gly-OBzl 11,0 Z-Phe-Opr-NH-CH2-CO-CőH5 2,4 C6H5-CH2-Opr-Gly-OBzl 610,0 Z-Phe(r)-Opr-Gly-OBzl 1,1 H-Phe-Opr-NH-CH2-CO-C6H4-4-Cl 15,5 Z-Phe-Opr-NH-CH2-CO-C6H4-4-CN 1,1 Z-Phe-0pr-Gly-0-CH2-C6H4-4-F 0,8 Z-Phe-0pr-Gly-0-CH2-CH2-C6H5 0,9 Z-Tic-Opr-Gly-OBzl 1,5 Az inhibitor hatást sejt- vagy szövetkultúrában is A 2. táblázatban tüntetjük fel néhány találmány meghatározhatjuk. Ehhez fibroblasztokat vagy szerint előállított vegyület inhibitor hatását, calvamás, kollagéntermelő sejteket, illetve calvariákat ria-kultúrában. Azt a koncentrációt adjuk meg, vagy más kollagéntermelő szerveket használhaamely a hidroxiprolin/prolin hányadost 50%-kal tunk. csökkenti 14C-prolinnal történő táplálás mellett. 2. Táblázat Vegyület IC50 [p-M] Z-Ala-Opr-Gly-OBzl 1650 Ac-Pro-Opr-Gly-OtBu 7500 Z-Val-Opr-Gly-OBzl 380 Z-Pro-Opr-Gly-OtBu 550 C6H5-CH2-CO-Opr-Gly-OBzl 2000 Z-Ala-Opr-Gly-OBzl 2500 C6H5-CH2-CO-Opr-Gly-OCH2-C6H4-4-N02 2500 Az antifibrotikus hatást a széntetrakloriddal in- 40 dukált májfibrózis modelljével határozhatjuk meg. Ehhez patkányokat kezelünk hetenként kétszer CCI4 olivaolajos oldatával (1 ml/kg). A vizsgálandó anyagot naponta, adott esetben kétszer - megfelelő elviselhető oldószerben oldva - szájon át vagy int- 45 raperitonálisan adagoljuk. A májfibrózis mértékét hisztológiailag határozzuk meg; a májban a kollagén arányát hidroxiprolin-meghatározással - például Kivirikko és munkatársai (Anal. Biochem. 19, 249 f (1967) szerint - analizáljuk. 50 A fibrogenéz aktivitását a kollagénfragmensek és a szérumban levő prokollagénpeptidek radioimmunológiai mérésével határozhatjuk meg. A találmány szerint előállított vegyületek ebben a modellben 1-100 mg/kg koncentrációban hatékonyak. Az 55 antifibrotikus hatás értékelésének másik lehetséges modellje a Bleomycin-indukálta tüdőfibrózis, amelyet Kelley és munkatársai: (J. Lab. Clin. Med. 96, 954 (1980) írt le. A találmány szerint előállított vegyületek sarjszövetekre gyakorolt hatásának ér- 60 tékelése például a vattacsomógranulumok modelljével történhet, Meier és munkatársai: Experientia 6,469 (1950) szerint. A találmány tárgya tehát eljárás egy (I) általános képletű vegyület mint prolilhidroxiláz-inhibitor el- 65 őállítására, valamint a hatóanyagot tartalmazó, emlősöknél és embernél alkalmazható fibroszuppresszívaként immunszuppresszívaként, antiatheroszklerotikaként és a tumorterápiában hatásos gyógyászati készítmény előállítására. A találmány tárgya továbbá eljárás olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek hatásos mennyiségű (I) általános képletű vegyületet és valamely fiziológiailag alkalmas hordozóanyagot tartalmaznak, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot, a hordozóanyagot és adott esetben további segéd- és adalékanyagokat megfelelő adagolható formában készítjük el. Ezekben a készítményekben a hatóanyag-koncentráció átlalában 0,1-96%. Az alkalmazás történhet intranazálisan, bukhálisan, intravénásán, szubkután vagy perorálisan. A hatóanyag adagolása függ a melegvérű fajtól, a testsúlytól, életkortól és az alkalmazás módjától. A jelen találmány szerint előállított gyógyászati készítményeket a szokásos oldó-, keverő-, granuláló- vagy drazsírozó eljárásokkal állítjuk elő. A szájon át történő alkalmazási formákhoz az aktív vegyületekct a szokásos adalékanyagokkal, például hordozóanyagokkal, stabilizátorokkal vagy inert hígítóanyagokkal összekeverjük és a szokásos módszerekkel megfelelő adagolható formákat ké-5
