201958. lajstromszámú szabadalom • Eljárás [2,4,6,7-3H]-ösztra-1,3,5(10)-trién-3,17 béta-diol előállítására
HU 201958B 1 A találmány tárgya új eljárás [2,4,6,7-3H]-ösztra-l,3,5(10)-tri6n-3,17ß-diol előállítására, 3,17ßdiacetoxi-2,4-dibróm-l,3,5(10),6-ösztratetraénbő A [2,4,6,7-3H]-ösztra-l ,3,5( 10)-trién-3,17ß-diol ([2,4,6,7-3H]-ösztradiol) az ösztrogénreceptorok meghatározására alkalmas vegyület. Az irodalomban ismertetett eljárások szerint a [2,4,6,7-H]-ösztradiolt két triciálási lépést tartalmazó többlépéses szintézissel két triciálási lépést tartalmazó többlépéses szintézissel állítják elő. (The Radiochemical Centre, Amersham Techn.Bull.80/5), izotóptechnika 1988.31/2/127). Ismeretes, hogy a jelzett vegyöletek szintézisénél alapvető követelmény, hogy radioaktív anyagokkal csak a legszükségesebb, minimális számú műveletet végezzük (EAJivans: Tritium and its Compounds; Butterworth, London, 1974). Az ismert eljárások az olefinkötés triciummal való telítése után további két reakció lépést, majd újabb triciálást tartalmaznak. Ez gazdasági, de főleg sugárvédelmi szempontból előnytelen. A találmány célja e hátrányok kiküszöbölése olyan eljárással, amellyel a megfelelő inaktív prekurzorból egyetlen triciálási lépésben mind a négy tricium atom beépíthető a molekulába. A találmány alapja az a felismerés, hogy 3,177ßdiacetoxi-2,4Hdibróm-1,3,5(10),6-ösztratetraénből kiindulva, megfelelő katalizátor és aprotikus oldószer, valamint savmegkötő kiválasztásával a [2,4,6,7-H]-ösztradiol egyetlen triciálási lépéssel és az azt követő dezacetüezéssel előállítható. A találmány tárgya eljárás [2,4,6,7-H]-ösztra- 1,3,5( 10)-trién-3,17 ß-diol előállítására, 3,17 ß-diacetoxi-2,4-dibróm-l ,3,5( 10),6-ösztratetraénből, melynek során a 3,17ß-diacetoxi-2,4-dibr0m- 1,3,5(10),6-ösztratetraént aprotikus szerves oldószerben, előnyösen benzolban vagy etü-acetátban hidrogénező katalizátor, valamint szerves vagy szervetlen bázis, mint savmegkötő jelenlétében hordózmentes tricium gázzal reagáltatjuk, majd a katalizátor kiszűrése és az oldószer ledesztillálása után az acetoxi védőcsoportokat lúgos hidrolízissel eltávolítjuk. Katalizátorként alumíniumoxidra, aktív szénre, bárium-szulfátra vagy kálcium-karbonátra felvitt 5-10% palládiumoxid és aktív szén hordozóra felvitt 10% palládium katalizátorok 1:1 arányú keverékét használjuk. Savmegkötőként trietil-amint, N-etil-piperidint, alumíniumoxidot, magnézium-oxidot vagy cink-oxidot, előnyösen N- etil-piperidint használunk. Az acetoxi csoportok hidrolízisét nátriumhidroxid vagy kálium-hidroxid 2-10%-os metanolos vagy etanolos oldatával történő 1-2 órás forralással végezhetjük el. A találmány értelmében célszerűen úgy járunk el, hogy a 3,17ß-diacetoxi-2,4-dibr0m-l,3,5(10),6- ösztratetraént etilacetátos oldatban alumíniumoxidra ül. aktív szénre felvitt 10% palládium katalizátorok 1:1 arányú keveréke és 3 ekvivalens N-etüpiperidin jelenlétében hordozómentes tricium gáz-2 zal reagáltatjuk, majd a katalizátor kiszűrése és az oldószer elpárologtatása után 5%-os metanolos kálium-hidroxiddal 1-2 órán át forraljuk. Ecetsavas savanyítás és szárazra párolás után a termék dietiléterrel extrahálható. A találmány szerinti eljárás fő előnye, hogy csak egyetlen triciálási lépést tartalmaz és a keletkező termék radiokémiaüag egységes. A találmány szerinti eljárást az alábbi példában ismertetjük: 25 mg (50 |xmól) 3,17ß-diacetoxi-2,4-dibr6m- 1,3,5(10),6-ösztratetraént mikrohidrogénező lombikban feloldunk 1,0 cm3 etü-acetátban, hozzáadunk 8 mg alumínium-oxidra felvitt 10% palládium és 8 mg aktív szénre felvitt 10% paüádium katalizátort és 50 pl frissen desztillált N-etü-piperidint. A lombikot a triciáló készülékre helyezzük, cseppfolyós nitrogénnel hű tjük és rendszert evakuáljuk, majd hordozómentes tricium gázzal töltjük fel. A reakcióelegyet hagyjuk felolvadni, majd kevertetés közben triciál juk. A tricium fogyás megállása után a katalizátort kiszűrjük, etü-acetáttal mossuk, majd az etüacetátot forgó filmbepárlóban vákuumban ledesztilláljuk. A maradékhoz 3 cm3 5%-os metanolos kálium-hidroxid oldatot adunk, 1-2 óra hosszat forraljuk, majd lehűlés után 3 cm3 6%-os metanolos ecetsav oldatot adunk hozzá. Szárazra párolás után dietü-éterrel extraháljuk a maradékot /12 mg (85%)/. A kapott [2,4,6,7-3H]-ösztra-l,3,5(10)-tri- 0n-3,17ß-diol rétegkromatográfiával tisztítható (Merck 5553 DC Alufolien Kieselgel 60; benzolmetanol (92:8) kifejlesztéssel; Rf - 0,39), autentikus inaktív standarddal kromatográfiásan azonos. Fajlagos aktivitása 3,0 TBq/mmól, radiokémiái tisztasága jobb, mint 98%. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás [2,4,6,7-3H]-ösztra-l,3,5(10)-trién- 3,17ß-diol előállítására 3,17ß-diacetoxi-2,4-dibróm-l,3-5(10),6-ösztratetraénből, azzal jellemezve, hogy a 3,17ß-diacetoxi-2,4-dibr0m-l,3,5(10),6- ösztratetraént Ci-4 alkilacetátban, előnyösen etüacetátban hordozóra felvitt Pd katalizátor és szervetlen vagy szerves bázis, mint savmegkötő jelenlétében hordozómentes tricium gázzal reagáltatjuk, majd az acetoxi védőcsoportokat lúgos hidrolízissel eltávolítjuk. 2. A1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy katalizátorként alumíniumoxidra, aktív szénre, báriumszulfátra vagy kalciumkarbonátra felvitt 5-10% palládiumot alkalmazunk. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy savmegkötőként N-Ci-4 alkü-piperidint használunk. 4. A 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az acetoxi védőcsoportokat 2-10%-os metanolos vagy etanolos káliumhidroxid vagy nátrium-hidroxid oldattal történő 1 - 2 órás forralással távolítjuk el. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
