201956. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szteroid-5alfa reduktáz inhibitorok és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201956 B 5a-androszt-3-én-3-karbonsav előállítása A cím szerinti vegyületet a 2. példa viii) lépése szerint állítjuk elő, 3-karbometoxi-5a-androszt-3- én-17p-N,N-diizopropil-karboxamid helyett 3-karbometoxi-4-fluor-5a-androszt-3-6n-17ß- diizopropil-karboxamidot alkalmazva. A kapott termék olvadáspontja 225-230 °C. 5. Példa 20a-(Hidroxi-metil)-4-fluor-5a- pregn-3-én-3- karbonsav előállítása i) 20a-(Hidroxi-metil)-5a-pregnán-3-on előállítása A cím szerinti vegyületet a 4. példa i) lépése szerint állítjuk elő, 3-oxo-17ß-(hidroxi-metil)-4aandrosztén helyett 20a-(hidroxi-metil)-pregn-4- én-3-ont alkalmazva. ii) 20a-(Hidroxi-metil-5a-pregn-l-én-3-on előállítása A cím szerinti vegyületet a 4. példa iv) lépése szerint állítjuk elő, 3-oxo-5a-androsztän-17ß-N,N- diizopropil-karboxamid helyett 20a-(hidroxi-metil)-5a-pregnán-3-ont alkalmazva. iii) 20a-(Hidroxi-metil)-l,2c£-epoxid-5a-pregnán-3-on előállítása A cím szerinti vegyületet a 4. példa v) lépése szerint állítjuk elő 3-oxo-5a-androszt-l-én-17(3-NN-diizopropil-karboxamid helyett 20a-(hidroximetil)-5a-pregn-l-én-3-ont alkalmazva. iv) 20a-(Hidroxi-metil)-4-fluor-5a-pregn- 1-én- 3-on előállítása A cím szerinti vegyületet a 4. péla vi) lépése szerint állítjuk elő 3-oxo-l,2a-epoxid-5a-androsztän-17ß-N,N-diizopropil-karboxamid helyett 20a(hidroxi-metil)-l,2a-epoxid-5a-pregnán-3-ont alkalmazva. v) 20a-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-4-fluor-5a-pregn-l-én-3-on előállítása A cím szerinti vegyületet az 1. példa ii) lépése szerint állítjuk elő 20a-(hidroxi-metil)-pregn-4-én- 3-on helyett 20a-(hidroxi-metil)-4-fluor-5a-pregnl-én-3-ont alkalmazva. vi) 20a-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-4- fluor-3-(trifluor-metil-szulfonát)-5a- pregn-l,3-dién előállítása A cím szerinti vegyületet a 4. példa vii) lépése szerint állítjuk elő 3-oxo-4-fluor-5a-androszt-l-én- 17ß-N,N-diizopropil-karboxamid helyett 20a(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-4-fluor-5a pregn-l-én-3-ont alkalmazva. vii) 3-Metoxi-karbonil-20a-(terc-butil-dimetilszilil-oxi-metil)-4-fluor-5a-pregn- 1,3-dién előállítása A cím szerinti vegyületet a 4. példa viii) lépése szerint álhtjuk elő 17a-N,N-diizopropil-karboxamid)-3-(trifluor-metil-szulfonát)-4-fluor-5a- an droszt-1,3-dién helyett 20a-(terc-butil-dimetil-szililoxi-metil)-4-fluor-3-trifluor-metil-szulfonát)-5apregn-l,3-diént alkalmazva. viii) 3-Metoxi-karbonil-20a-(terc-butil-dimetilszilil-oxi-metil)-4-fluor-5a-pregn-3-én előállítása A cím szerinti vegyületet a 4. példa ix) lépése szerint állítjuk elő 3-metoxi-karbonil-4-fluor-5aandroszta-l,3-dién-17p-N,N-diizopropiI-karboxamid helyett 3-metoxi-karbonil-20a-(terc-butil-di-21 metil-szilil-oxi-metil)-4-fluor-5a-pregn-l,3-diént alkalmazva. ix) 3-Metoxi-karbonil-20a-(hidroxi-metil)-4- íluor-5a-pregn-3-én előálhtása 610 mg (1,2 mmól) 3-metoxi-karbonil-20a-(tercbutil-dimetil-szilil-oxi-metil)-4-fluor-5a- pregn-3- én 20 ml THF-ban készült oldatához 2,4 mmól tetrabutil-ammónium-fluoridot adunk, és a reakcióelegyet 25 °C hőmérsékleten argongáz atmoszférában 3,5 órán át keverjük. Az elegyet ezután éterbe öntjük és vízzel, majd sóoldattal mossuk; nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A viszszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 15% etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazunk. így 43%-os hozammal 200 mg kívánt 3-metoxi-karbonil-20a-(hidroxi-metil)-4-fluor-5apregn-3-ént nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 177 °C. x) 20a-(Hidroxi-metil)-4-fluor-5a-pregn-3-én-3-karbonsav előálhtása A cím szerinti vegyületet az 1. példa vi) lépése szerint álhtjuk elő 20a-(hidroxi-metil)-3-metoxikarbonil-5a-pregn-3-én helyett 3-karbometoxi- 20a-(hidroxi-metil)-4-fluor-5a-pregn-3-ént alkalmazva. A termék olvadáspontja metanol és aceton elegyből átkristályosítva 233-236 °C. 6. Példa 20a-(Hidroxi-metil)-A-nor-5a- pregn-l-én-2- karbonsav előálhtása i) 20a-(Hidroxi-metil)-A-nor-5a-pregnan-2akarbonsav előálhtása 8 g (24,1 mmól) 20a-(hidroxi-metil)-5a-pregnán-3-ont 160 ml 95%-os ecetsavban szuszpendálunk és 30,4 g (74,5 mmól) tallium-acetát-szeszkvihidrátot adunk hozzá, majd 85 °C hőmérsékletre melegítjük. 3 óra elteltével a reakcióelegyet lehűtjük és jeges vízbe öntjük. A kapott csapadékot kiszűrjük, etil-acetátban oldjuk, vízzel és sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott olajat metanolban oldjuk, 50 ml vízben lévő 8 g kálium-hidroxidot adunk hozzá, az elegyet 40 percig 100 °C hőmérsékleten tartjuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és 18 órán át keverjük. Az elegyet ezután vízzel meghígítjuk és etilacetáttal mossuk. A vizes oldatot tömény hidrogénkloriddal megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal néhányszor mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel és sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, maid metanol és aceton elegyéből átkristályosítjuk. így 58%-os hozammal 4,9 g 20a-(hidroxi-metil)-A-nor-5a-pregnán-2a- k a rbonsavat nyerünk. ii) 20a-(Hidroxi-metil)-2a-karbometoxi-A-nor- 5a-pregnán előálhtása 4,9 g (13,5 mmól) 20a-(hidroxi-metil)-A-nor- 5a-pregnán-2a-karbonsavat 200 ml dietil-éterben szuszpendálunk, mintegy 67 mmól diazometánt adunk hozzá éteres oldat formájában, majd a reakcióelegyet 6 órán át keverjük. A diazometán és éter feleslegét vákuumban eltávolítjuk, majd a visszamaradó anyagot metanolból átkristályosítjuk. így 72%-os hozammal 3,6 g 20a-(hidroxi-metil)-2-metoxi-karbonil-A-nor-5a-pregnánt nyerünk. iii) 2a-Metoxi-karbonil-20a-(terc-butil-dimetil-22 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
