201955. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ribofuranuronsavszármazékok, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201955B 5 6 szűrőbetéten 5 percnyi keverés után szűrjük. A szűrletet vákuumban mintegy 30 ml-re betöményí tjük, és tömény sósav 0 *C-on való hozzáadásával a pH értékét 4-re állítjuk. így kristályos csapadékként 1 ’-dezoxi-l ’-(6-hidroxi-2-metU-9-purinU)-2\3,-i zoprop il idén - ß -D-ribofur anuronsa va t kapunk, amely acetonnal mosva, majd szárítva 263 *C-on olvad (bomlás közben). Kitermelés 82%. b) 2,2 g r-dezoxi-l’-(6-hidroxi-2-metü-9-purinil)-2’,3’-izopropilid0n-ß-D-ribofuranuronsavat 16,8 ml foszfor-oxikloriddal 85 'C-on tartott olajfürdőben 15 percig keverünk, majd l,6mlN,N-dietil-anilint adunk hozzá, és az elegyet azonos hőmérsékleten további 2 órán át keverjük. Ezután az elegyet vákuumban teljesen bepároljuk, és a maradékot 60 ml tetrahidrofuránban oldjuk. Az oldatot - 40 *C-ra hűtjük, és addig adunk hozzá keverés közben etil-amint, amíg az elegy bázisossá nem válik. 10 perc múlva az oldatot vízre öntjük, és etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist telített konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldatot teljesen bepároljuk, és a maradékot szilikagélen, etil-acetáttal eluálva tisztítjuk. Az így kapott, tisztított 1 ’-dezoxi-1 ’-(6-klór-2-metil-9-purinil)-2\3 ’izopropüidén-p- D-ribofuranuronsav-(N-etü)amid fehér, habszerű anyag, amelynek Rf-értéke etil-acetáttal kifejlesztve 0,5. Kitermelés: 57%. 5 c) 1,2 g 1 ’-dezoxi-1 ’-(6-klór-2-metü-9-purinil)-2\3’-izopropilid6n-ß- D-ribofuranuronsav-(N- etü)-amid és 1,2 ml ciklopentil-amin elegyét 30 ml dioxánban oldva 1 órán át 105 *C hőmérsékletű olajfürdőben keverés közben melegítjük. Lehűlés 10 után szűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot 60 g szilikagélből készült oszlopon, etil-acetát, mint eluálószer alkalmazásával tisztítjuk. Az így kapott, tiszta r-dezoxi-r-(6-ciklopentil-amino-2-metil- 9-purinil)-2’,3’-izopropüidén-p-D-ribofuranuron- 15 sav-(N-etü)-amid fehér, habszerű anyag, amelynek Rí-értéke etil-acetáttal kifejlesztve 0,45. Kitermelés: 90%. Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonló módon állítottuk elő az alábbi táblázatban felsorolt (I) álta- 20 lános képletű vegyületeket, amelyekben Rj, R3 és Re jelentése a táblázatban megadott, és X jelentése oxigénatom. A példa sorszáma Rí R3 R6 Op.’C 2. p-metoxi-fenil Et Me 221-224 3. ciklopentU Et Me 196-198 4. ciklopentil Et izopropU amorf 6. ciklopentil Et Br 188-190 7. ciklopentil Et MeO 226-229 8* ciklopentU Et MeS amorf 9.** ciklopentU Et Me2N amorf ib. ciklopentU Et MeHN 193-194 12. p-etoxi-fenU Et Me 120-125 13. 3,4-dimetoxi-fenU Et Me 236-239 14. 3-pentU Et Me 181-183 15. m-fluor-fenU Et Me 137-142 16. p-fluor-fenU Et Me 257-259 17. p-ldór-fenU Et Me 255-258 18. izopropU Et Me 187-194 19. p-(trifluor-metil)-fenU Et Me 248-260 *Rf: 0,4 (metüén-kloríd/etanol 9:1) **Rf: 0,5 (etil-acetát/metanol 9:1) Az 1 ’-dezoxi-1 ’-(6-ciklopentU-amino-2-metU- 9-purinü)-2’,3’-izopropilid0n-ß-D-ribofuranuron- 50 sav-(N-etil)-amid — amely kiinduló anyagként használható olyan (II) általános képletű vegyületek előállításához, amelyekben Ró jelentése Ró’" — például a következő módon készíthető: a) 8,8 ml ortohangyasav-trimetil-észtert szoba- 55 hőmérsékleten csepegtetünk 7,4 g r-dezoxi-l’-(6- kl0r-2-metil-9-purinü)-ß-D-rib0z és 4,2 g p-toluolszulfonsav 120 ml acetonnal készült oldatához. 3 óra múlva a csapadékot szűrjük, és előbb acetonnal, majd dietil-éterrel mossuk. A szárított csapadékot 60 részletekben, keverés közben adagoljuk 3,6 g nátrium-hidrogén-karbonát, 150 ml víz és 75 ml etilacetát keverékéhez. A szerves fázist elkülönítjük, telített konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Az olajszerű maradé- 65 kot 140 g szilikagélből készült oszlopon tisztítjuk, az eluáláshoz diklór-me tán és etanol 9:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így tiszta r-dezoxi-l'-(6-ciklopentil-amino-2-klór-9-purinil)-2’,3’-izopropilidé n-ß -D-ribózt kapunk, amelynek Rf értéke 0,5. b) 8,7 g r-dezoxi-l’-(6-ciklopentil-amino-2- klór-9-purinil)-2’,3’-izopropilidén^-D-ribóz, 30,5 g piridinium-bikromát és 130 ml dimetil-formamid elegyét szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd vízre öntjük, és a vizes fázist etil-acetáttal háromszor kirázzuk. A szerves fázist telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal extraháljuk, és a bázisos kivonatot 5 n sósavoldattal 1-espH- ra állítjuk, majd etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist telített konyhasóoldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, a szerves fázist betöményítjük, és a maradékot dietil-éterrel hígítjuk. így kristályos 4
