201953. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új nukleozidszármazékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 201953 B zóanyagokat tartalmazzák. A parenterális alkalmazásra szolgáló készítmények lehetnek vizes vagy nemvizes ozotóniás steril injekciós oldatok, amelyek tartalmazhatnak antioxidánsokat, puffereket, bakteriosztatikumokat és olyan oldott anyagokat, amelyek a készítményt izotóniássá teszik a beteg vérével; vizes és nemvizes steril szuszpenziók, amelyek szuszpendálószereket és sűrítőszereket tartalmazhatnak. A készítmények lehetnek egységdózis formájúak vagy több dózist tartalmazó tartályokban lehetnek kiszerelve, például lehetnek ampullák és fiolák, tárolhatók fagyasztva szárított (liofilizált) állapotban, amely utóbbi készítményekből steril folyékony hordozóanyag, például injekciós minőségű víz hozzáadásával közvetlen használat előtt készül a készítmény. Alkalmazáskor készíthetők injekciós oldatok és szuszpenziók, steril porokból, granulumokból és tablettákból, amelyek előállítását az előzőekben ismertettük. Előnyös egységdózis készítmények azok, amelyek a napi dózist tartalmazzák egy egységben, vagy ennek tört részét, ahogy ezt az előzőekben ismertettük, vagy megfelelő hányadát. Állatgyógyászati célra alkalmas készítményeket is előállíthatunk, amelyeket az állatgyógyászati készítmények előállításában szokásos módon készítünk. Ilyen állatgyógyászati készítmények lehetnek például a) az orális adagolásra szolgálók (például folyékony készítmények, így vizes vagy nemvizes oldatok vagy szuszpenziók); tabletták vagy nagy tabletták, porok, granulumok vagy szemcsék, amelyeket a takarmánnyal lehet elegyítem, a nyelvre alkalmazandó paszták; b) parenterális adagolásra szolgáló készítmények, például szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás injekciók, így steril oldatok vagy szuszpenziók; vagy (ha szükséges) intramammális injekciók, ahol a szuszpenzió vagy oldat a csecsen át jut a tőgybe; c) helyi alkalmazásra szolgáló készítmények, így krémek, kenőcsök vagy permetek, amelyeket a bőrre alkalmazunk, vagy d) hüvelyben alkalmazandó készítmények, így pesszáriumok, krémek vagy habok. A találmány szerint előállított készítmények azokon a komponenseken kívül, amelyeket az előzőekben részletesen ismertettünk, tartalmazhatnak más, a készítmények előállítására szokásosan alkalmazott anyagokat is az előállítandó készítmény típusától függően, például az orális alkalmazásra szolgáló készítmények további anyagokként tartalmazhatnak édesítőszereket, sűrítőszereket és aromaanyagokat. A találmány tárgyát képezi az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati célra alkalmas származékaik előállítása. Az eljárás értelmében A) egy (III) általános képletű vegyületet vagy 5’-(l-4 szénatomos alkanoil)-, 5’-(adott esetben halogénnel helyettesített)-benzoil-észtereit, vagy 5’-(l-4 szénatomos alkil-szulfonil)-észtereit, valamint 5’-trifenil-étereit—a képletben C jelentése az előzőekben megadott és M jelentése halogénatom, hidroxílcsoport vagy szerves szulfonil-oxi-csoport 7 — megfelelő szerrel, megfelelő körülmények között az M helyettesítőt azidocsoporttá alakító reagenssel reagáltatunk, vagy B) egy (IVa) általános képletű vegyületet—ahol R1* R a, R3a és R4a jelentése R1. R2 R3 és R4 csoport vagy ennek prekurzora. R1, R , R3 és R4 jelentése az előzőekben megadott — alkalmazunk kiindulási reagensként, és a) az Rxa helyettesítőként 2,5-O-anhidro kötéssel bíró vegyületeket alkoxiddal kálium-karbonát jelenlétében reagáltatva R1 helyén 1-7 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó vegyületet állítjuk elő, b) R1a helyettesítőként 1-7 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó (IVa) általános képletű vegyületeket hidrogén-szulfiddal reagáltatva R1 helyettesítőként merkaptocsoportot tartalmazó vegyületet állítunk elő, c) az R2a helyettesítőként hidrogénatomot tartalmazó (IVa) általános képletű vegyületeket alkilezőszerrel reagáltatva a megfelelő, R2 helyén 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó vegyületeket állítjuk elő, d) az R a helyettesítőként 1,2,4-triazolilcsoportot tartalmazó (IVa) általános képletű vegyületeket alkálifém-merkaptánnal reagáltatva a megfelelő, R3 helyén merkaptocsoportot tartalmazó vegyületeket állítjuk elő; e) az R a helyettesítőként hidroxilcsoportot tartalmazó (IVa) általános képletű vegyületeket aminálószerrel reagáltatva a megfelelő, R3 helyén aminocsoportot tartalmazó vegyületeket állítjuk elő; f) azR a helyettesítőként hidrogénatomot tartalmazó (IVa) általános képletű vegyületeket halogénezőszerrel reagáltatva a megfelelő, R4 helyén halogénatomot tartalmazó vegyületeket állítjuk elő, majd kívánt esetben az (I) általános képletű vegyület egy, a tárgyi körben megnevezett észterét szabad (I) általános képletű vegyületté alakítjuk. A találmány szerinti eljárásokban az alkalmazott prekurzor vegyületeket az előállítani kívánt vegyületnek megfelelően választjuk meg, az alkalmazott reagenseket és körülményeket a nukleozidok szintézisében jártas szakember számára ismert módon ezeknek megfelelően választjuk. Az ilyen átalakítási eljárások megvilágítására példákat adunk, megjegyezzük, hogy ezek szokásos módon módosíthatók a kívánt vegyülettől függően. Különösen például, ha az átalakítási eljárás során valamely labilis csoport nem kívánt reakcióban venne részt, az ilyen csoportokat ismert módon védhetjük, majd az átalakítás befejezése után a védőcsoportokat eltávolíthatjuk. Azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek az előállítására, amelyekben a 3’-azido-csoport treo konfigurációjú, olyan (III) általános képletű vegyületet, amelyben az M csoport eritro konfigurációjú hidroxilcsoport (amelyben az 5’ hidroxilcsoport előnyösen tritilcsoporttal védett), reagáltathatunk például trifenil-foszfnnal, széntetrabromiddal és lítium-aziddal. Más megoldás szerint az M csoport jelenthet eritro konfigurációjú szerves szulfonil-oxi kilépőcsoportot, amely treo konfigurációjú azidocsoporttá alakítható például lítiumvagy nátrium-aziddal kezelve, az 5’-helyzetű hidro-8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
