201953. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új nukleozidszármazékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 201953 B

33

XIV. Táblázat folytatása

34

Organizmus MIC (ixg/ml)

Vegyület Standard

1

2

3

4

5

6

7

8

Salmonella typhosa

0,1 >

0,1 >

10

0,1 >

0,1 >

10

10

0,1 >

0,1

Entero. aerogenes

0,1 >

10

100

100

100

10

10

100

0,5

Citro. Freundii

10

10

10

0,1>

10

10

10

100

0,5

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati célra alkalmas 5’-(l-4 szénatomos alkanoil)-, 5’-(adott esetben halogénnal helyettesített benzoil)-észtereik, valamint 5’-(l-5 szénatomos alkil-szulfonil)-észtereik előálh'tására, ahol

C jelentése 9- vagy 1-helyzetben kötődő (A) általános képletű pirimidinbázis,

R1 jelentése hidroxil-, amino-, fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport vagy 1-7 szénatomos alkoxicsopprt,

R2 jelentése hidrogénatom, l^t szénatomos alkilcsoport,

R3 jelentése hidroxil-, merkapto-, amino-, (1-4 szénatomos alkil)-amino-, di(l-4 szénatomos alkil)-amino-, fenil-(l-4 szénatomos alkil)- vagy tetrahidropirrolil-csoport és

R4 jelentése halogénatom, hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-á szénatomos alkoxi- vagy cianocsoport, karboxilcsoporttal helyettesített 2-4 szénatomos alkenilcsoport vagy karboxilcsoporttal helyettesített 2-4 szénatomos alkiléncsoport —, kivéve azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben

a) C jelentése adenin, guanin, uridin, citidin vagy timinbázis,

b) C jelentése uridin bázis, a 3’-azido-csoport eritro konfigurációjú és a vegyület az 5’-helyzetben acetátcsoporttal észterezett,

c) i) C bróm-vinil-uridin vagy 5-trifluor-metiluridin és a 3’-azido-csoport eritro-konfigurációjú,

ii) C jelentése 5-jód- vagy 5-fluor-uridin és a 3’-azido csoport eritro- vagy treo-konfigurációjú, valamint ezen vegyületek 5’-0-acetát-származékai,

d) i) C jelentése 5-fluor-citidin és a 3’-azido-csoport eritro-konfigurációjú vagy

ü) C jelentése 5-metU-citidin és a 3’-azido-csoport treo- vagy eritro-konfigurációjú, azzal jellemezve, hogy

(A) egy (III) általános képletű vegyületet vagy a tárgyi körben az (I) általános képletű vegyületre vonatkozóan megnevezett származékát—a képletben C jelentése a 9- vagy 1-helyzetben kötődő (A) általános képletű pirimidinbázis, M jelentése halogénatom, hidroxilcsoport vagy szerves szulfoniloxi-csoport — az M helyettesítőt azidocsoporttá alakító reagenssel reagáltatjuk, vagy

B) egy (IVa) általános képletű vegyületet — amelyben R1a, R2a, R3a és R4a jelentése R1, R2, R3 és R4 helyettesítőkre a tárgyi körben megadott vagy ilyen csoporttá alakítható csoport — alkalmazunk kiindulási reagensként, és

a) az R:a helyettesítőként 2,5-O-anhidro kötéssel bíró vegyületeket alkoxiddal kálium-karbonát

15 jelenlétében reagáltatva R1 helyén 1-7 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó vegyületet állítjuk elő,

b) R*a helyettesítőként 1-7 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó (IVa) általános képletű vegyületeket hidrogén-szulfiddal reagáltatva R1 he-20 lyettesítőként merkaptocsoportot tartalmazó vegyületet állítunk elő,

c) az R2a helyettesítőként hidrogénatomot tartalmazó (IVa) általános képletű vegyületeket alkilezőszerrel reagáltatva a megfelelő, R2 helyén 1-4

25 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó vegyületeket

álh'tjuk elő,

d) az Ra helyettesítőként 1,2,4-triazolilcsoportot tartalmazó (IVa) általános képletű vegyületeket alkálifém-merkaptánnal reagáltatva a megfelelő,

30 R3 helyén merkaptocsoportot tartalmazó vegyületeket állítjuk elő;

e) az R3a helyettesítőként hidroxilcsoportot tartalmazó (IVa) általános képletű vegyületeket aminálószerrel reagáltatva a megfelelő, R3 helyén ami-35 nocsoportot tartalmazó vegyületeket állítjuk elő;

f) azR4a helyettesítőként hidrogénatomot tartalmazó (IVa) általános képletű vegyületeket halogénezőszerrel reagáltatva a megfelelő, R4 helyén halogénatomot tartalmazó vegyületeket állítjuk elő,

40 majd kívánt esetben

az (I) általános képletű vegyület egy, a tárgyi körben megnevezett észterét szabad (I) általános képletű vegyületté alakítjuk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) álta-45 lános képletű 3’-azido-3’-dezoxipirimidin-nukleozid-származékok vagy az 1. igénypontban megnevezett észtereik előállítására, amelyekben

R1 jelentése hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxivagy aminocsoport,

50 R2 jelentése hidrogénatom, metil-, 1-2 szénatomos alkanoil- vagy benzoilcsoport;

R3 jelentése hidroxil-, merkapto-, amino-, (1-4 szénatomos alkil)-amino- vagy di(l—4 szénatomos alkil)-amino-csoport és

55 R4 jelentése hidrogénatom, ha R3 jelentése aminő- vagy helyettesített aminocsoport és halogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, ha R3 jelentése amino-, illetve helyettesített aminocsoporttól eltérő, azzal jellemezve, hogy a megfelelően he-60 lyettesített reagenseket alkalmazzuk.

3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben a pirimidin-származék-egység timin- vagy uridinszármazék és a 3’-azidocsoport treo konfigu-65 rációjú, azzal jellemezve, hogy a megfelelő reagen-18