201952. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 14-(trifluor-metánszulfonil-oxi)-daunomicin és sói előállítására
HU 201952B A találmány tárgya eljárás új antracikün-származékok, közelebbről az (I) képletű 14-(trifluor-metánszulfonil-oxi)-daunomicin és sói előállítására, amelyek köztitermékként adriamicin és sói előállítására használhatók. Az adriamicin antibakteriális és antitumor aktivitással rendelkező vegyület, amelyet tumoreUenes szerek hatóanyagaként lehet használni. Előállítására számos szintézisút ismeretes. Például a 3.803.124. számú USA-beli szabadalmi leírás (a 6597/1972. számon nyilvánosságra hozott japán szabadalmi leírás megfelelője) szerint az adrimicint úgy állítják elő, hogy a daunomicint halogénnel reagáltatják, a kapott 14-halogén-daunomicint egy alkálifém-acetáttal reagál tátják poláros oldószerben, és a kapott 14-acetoxi-daunomicint lúgos közegben hidrolizálják. Azonban a fenti eljárás — amelynek során a 14-acetoxi-daunomicint lúgos körülmények között hidrolizálják — azzal a komoly hátránnyal jár, hogy mivel a kapott adriamicin lúgos körülmények között instabil, bomlást szenved, és ezáltal a hozam csökken. Célunk olyan eljárás kidolgozása volt adriamicin előállítására, amely a fenti hátránytól mentes. Kutatómunkánk során azt tapasztaltuk, hogy az (1) képletű új 14-(trifluor-metán-szulfonü-oxi)-daunomicin — amelyet úgy kapunk, hogy a 14-halogén-daunomicint f ém-trifluor-metánszulfonáttal reagál tatjuk —savas körülmények között hidrolizálható, ezáltal az adriamicin magas hozammal állítható elő. A találmány tárgya ennek megfelelően eljárás az új (I) képletű 14-(trifluor-metánszulfonü-oxi)-daunomicin és sói előállítására. Az (I) általános képletű vegyületek sói szervetlen savakkal — például hidrogén-kloriddal, hidrogénjodiddal vagy hidrogén-bromiddal —, és szerves savakkal —például trifluor-metánszulfonsawal, trifluor-ecetsawal—képzett savaddíciós sók lehetnek. Az (I) képletű vegyületet a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű 14- halogén-daunomicint —a képletben X jelentése halogénatom — vagy annak sóját egy fém-trifluor-metánszulfonáttalreagáltatjuk. A (II) általános képletű vegyületet vagy annak sóját — például hidrogén-ldoridját vagy hidrogénbromidját — a fém-trifluor-metánszulfonáttal rendszerint a reakció szempontjából inert, poláros szerves oldószerben — például dimetil-formamidban vagy dimetil-szulf oxidban, előnyösen az előbbiben —reagál tatjuk, 0 *C és 70 ’C közötti hőmérséklet-tartományban, előnyösen szobahőmérsékleten. A fém-trifluor-metánszulfonát mennyisége a (II) általános képletű vegyülethez vagy annak sójához viszonyítva nem kritikus. Célszerűen általában 1-5 mól, előnyösen 2-4 mól mennyiségben használjuk 1 mól (II) általános képletű vegyületre vagy sójára vonatkoztatva. Afenti reakcióban kiindulási anyagként használt (II) általános képletű vegyület ismert, és könnyen előállítható például a 3.803.124. számú amerikai egyesült államokbeli (46597/1972. számon nyilvánosságra hozott japán) szabadalmi leírás, a 4.225.589. számú amerikai egyesült államokbeli (13558/1982. számon nyilvánosságra hozott japán) szabadalmi leírás, és a 4.360.664. számú amerikai 1 egyesült államokbeli (59719/1987. számon nyilvánosságra hozott japán) szabadalmi leírás szerinti eljárásokkal. A (II) általános képletű vegyületet fém-trifluormetánszulfonátként legelőnyösebben ezüst-trifluor-metánszulfonáttal reagáltatjuk. A trifluor-metánszulf onsav egyéb f ómsói—például réz-, ón-, lítium-, kálium- és nátrium-trifluor-metánszulfonát - -is megfelelnek. A reakció termékeként kapott (I) képletű vegyületet vagy annak sóját a reakcióelegyből hagyományos módon különíthetjük el és tisztíthatjuk, például kromatográfiás eljárással, kristályosítással vagy kicsapással. Úgy is eljárhatunk, hogy elválasztás és tisztítás nélkül hidrolizáljuk az alább ismertetett módon. A kapott (I) általános képletű vegyületet vagy sóját magas hozammal alakíthatjuk adriamicinné vagy annak sójává savaskörülményekközöttvégzett hidrolízissel. Az (I) képletű vegyület vagy annak sója hidrolízisét úgy végezhetjük, hogy az (I) képletű vegyületet vízben, vizes pufferoldatban vagy víz és egy vízzel elegyedő szerves oldószer elegyében 10 *C és 60 'C közötti hőmérséklet-tartományban, előnyösen szobahőmérséklet és 50 ‘C közötti hőmérsékleten tartjuk. A vizes közeg pH-ját a hidrolízis lefolyása alatt célszerűen általában 2 és 6,5 között tartjuk. Mivel az (I) képletű vegyületnek vagy sójának vizes oldata rendszerint savas kémhatisú—pH 2,0 és 2,4 közötti tartományba esikasótípusátólfüggően—nem mindig kell a vizes oldat pH-ját a hidrolízis alatt szabályozni. Kívánt esetbe npH-beállító szert, például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, nátriumhidrogén-karbonátot, nátrium-karbonátot vagy nátrium-foszfátot, vagy vizes pufferoldatot használhatunk a vizes közeg pH-értékének a fenti előnyös tartományba állítására. A hidrolízis a fenti körülmények között rendszerint 10-40 perc alatt végbemegy. A hidrolízis befejeződése után az adriamicint vagy sóját ismert módon izolálhatjuk és tisztíthatjuk a reakcióelegyből, például extrahálással vagy kristályosítással. A kapott adriamicint kívánt esetben sóvá alakítha tjük gyógyásza tilag elfogadható savval—például hidrogén-kloriddal vagy hidrogén-bromiddal — végzett kezeléssel. A találmányt közelebbről az alábbi példákkal kívánjuk ismertetni. 1. példa (1) 14-(Trifl uor-metdnszulfonil-oxi)~daunomicin előállítása (1. reakcióvázlat) 0,500 g (0,7777 mmól) 14-bróm-daunomicinhidrogén-klorid — amelyet a 4.360.664. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 2. példája szerint állítunk elő —10 ml dimetü-fonnamiddal készült, barna reakcióedényben lévő oldatához nitrogénatmoszférában 0,5995 g (2,333 mmól) ezüst-trifluor-metánszulfonátot adunk, és a reakcióelegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Acsapadékként kivált ezüst-bromidot szűréssel elválasztjuk és dimetil-formamiddal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítjük és 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
