201949. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 201949 B

15

16

II. táblázat folytatása (VI) általános képletű vegyületek

A példa R sorszáma

R1

Q

Megjegyzések

47.

CMe2COOH

H

5,6-dihidroxi-indol-2-il-11.

48.

CMe2COOH

H

l,4-dihidro-6,7-dihidroxi-4-oxo-kromén-3-il-12.

49.

CMe2COOH

H

l,4-dihidro-6,7-dihidroxi-l-oxo-izokromén-4-il-8.

50.

CMe2COOH

H

l,4-dihidro-6,7-dihidroxi-l-oxo-izokromén-3-il-8.

51.

CMe2COOH

H

l,4-dihidro-7,8-di-(metoxi-karbonil)-2-oxo-kromén-3-il-13., 14.

52.

CMe2COOH

H

l,4-dihidro-7,8-dihidroxi-2-oxo-kromén-3-il-13., 14.

53.

CMe2COOH

H

l,4-dihidro-7,8-dihidroxi-2-oxo-kromén-3-il-13.

54.

CMe2COOH

H

l,4-dihidro-6,7-dihidroxi-2-oxo-kromén-3-il-13., 15.

55.

CMe2COOH

H

l,4-dihidro-2-oxo-6-bróm-7,8-dihidroxi-kromén-3-il-13.

56.

Et

H

l,4-dihidro-2-oxo-6-bróm-7,8-dihidroxi-kromén-3-il-13.

57.

CMe2COOH

H

l,4-dihidro-2-oxo-4-metil-7,8-dihidroxi-kromén-3-il-13., 15.

58.

CMe2COOH

H

l,4-dihidro-2-oxo-4-metil-6-bróm-7,8-dihidroxi--kromén-3-il-13., 15.

59.

CMe2COOH

H

l,4-dihidro-l-etil-4-oxo-5-klór-6,7-dihidroxi-kinolin-3-il-16.

60.

Et

H

l,4-dihidro-l-etil-4-oxo-5-klór-6,7-dihidroxi-kinolin-3-il-16.

61.

CMe2COOH

H

4-klór-6,7-dihidroxi-kinolin-3-il-11., 17.

62.

CMe2COOH

H

l,4-dihidro-4-oxo-5-(metoxi-karbonil)-6-hidroxi-kinolin-2-il-11., 17.

63.

CMe2COOH

H

l,4-dihidro-l-oxo-2metil-6,7-dihidroxi-izokinolin-3-il-8.

Megjegyzések a II. táblázathoz: 50

1. A kapcsolási reakciót a hidroxilcsoportokat acetoxi-csoportok formájában védve tartalmazó karbonil-kloriddal végezzük. A kapott védett cefem-vegyületet a védőcsoport lehasítása céljából

vizes metanolban oldjuk, az oldatot ammónium- 55

hidroxiddal pH = 6,5 értékre savanyítjuk. A megfelelő dihidroxi-cefem-vegyületet kapjuk.

2. A reakcióelegyhez az oldószer lepárlása előtt

6 N vizes sósavoldatot adunk. A terméket hidroklorid-só formájában kapjuk. 60

3. A reakcióban az l-(amino-etil)-6,7-dihidroxi- 4-oxo-kinolin-3-il-karbonil-klorid terc-butoxi-karbonil-származékából indulunk ki, A kapott cefemvegyület HP20SS gyantán végzett kromatografálással tisztítjuk, majd a védőcsoportok lehasítása cél- 65

jából 30 percig keverés közben trifluor-ecetsawal reagáltatjuk, és a reakcióelegyet bepároljuk.

4. A reakcióelegyhez az oldószer lepárlása előtt trifluor-ecetsavat adunk.

5. A reakciót szililezett 3-(amino-metil)-cef-3- em-4-karbonsav-származékból kiindulva végezzük.

6. A terméket kromatografálással tisztítjuk, majd nagynyomású folyadékkromatografálással tovább tisztítjuk. Eluálószerként ammónium-karbonát pufferoldatot és metanolt használunk.

7. A reakcióban az l-(karboxi-metil)-6,7-dihidroxi-4-oxo-kinolin-3-il-karbonil-klorid terc-butoxikarbonil-származékából indulunk ki. A kapott védett cefem-vegyületet HP20SS gyantán végzett kromatografálással tisztítjuk, majd a védőcsoportot trifluor-ecetsawal lehasítjuk (a védőcsoport leha-9