201949. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 201949 B

(B) Enterobacter cloacae P99 (A8401054)

(C) Serratia marcescens (A8421003)

(D) Morganella morganii (A8433001)

(E) Klebsiella aerogenes (A8391027)

9

(F) Escherichia coli DCO (A8341098)

(G) Staphylococcus aureus 147N (A8601052)

(H) Salmonella dublin (A8369001)

(I) Streptococcus pyogenes (A681018)

10

I. táblázat

Hatóanyag (a példa sorszáma)

(A)

(B)

Minimális gátló koncentráció pg/ml (C) (D) (E) (F) (G)

(H)

(I)

1.

0,03

0,03

0,008

0,015

0,008

0,008

16

0,008

0,125

2.

0,06

0,03

0,008

0,06

0,008

0,008

1

0,008-5.

0,008

0,03

0,008

0,03

0,008

0,008

16

0,008

0,25

6.

0,015

0,03

0,008

0,015

0,008

0,008

16

0,008

0,25

7.

0,03

0,015

0,008

0,015

0,008

0,008

2

0,008

0,03

11.

0,03

0,06

0,015

0,06

0,008

0,008

16

0,008

0,25

14.

0,015

0,015

0,008

0,008

0,008

0,008

32

0,008

1

17.

0,008

0,008

0,008

0,008

0,008

0,008

4

0,008

0,06

28.

0,015

0,03

0,008

0,015

0,008

0,008

16

0,008

0,25

30.

0,008

0,03

0,008

0,03

0,008

0,008

32

0,008

0,5

33.

0,015

0,06

0,015

0,25

0,008

0,008

64

0,008-37.

0,03

0,06

0,008

0,015

0,008

0,008

16

0,008

0,25

39.

0,008

0,03

0,008

0,03

0,008

0,008

16

0,008

0,06

42.

0,015

0,125

0,015

0,015

0,008

0,008

8

0,015

0,125

47.

0,03

0,25

0,06

0,5

0,03

0,008

16

0,125

0,125

53.

0,015

0,03

0,008

0,015

0,008

0,008

1

0,008

0,03

59.

0,008

0,03

0,008

0,008

0,008

0,008

16

0,008

0,5

A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. Az NMR spektrumok esetén a kémiai eltolódásokat 6 értékekben adtuk meg.

7. példa

7-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-((Z)-l-karboxi-l -metU-etoxi-imino)-acetamido]-3-(l,4-dihidro-letil-6,7-dihidroxi-4-oxo-kinolin-3-karboxamidometil)-cef-3-em-4-karbonsav előállítása

(i) 3,9 g l,4-dihidro-l-etil-6,7-metilén-dioxi-4- oxo-kinolin-3-karbonsav és 15 ml bór-tribromid elegyét 15 órán át 50 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, és lassú ütemben 100 ml 0 °C-os vízhez adjuk. Az elegyet tömény vizes kálium-hidroxid oldattal pH = 11-re lúgosítjuk, majd szűrjük, és a szűrletet pH = 1 értékre savanyítjuk. A kivált csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 3,13 g l,4-dihidro-6,7-dihidroxi-l-etil-4-oxo-kinoiin-3-karbonsavat kapunk.

NMR spektrum vonalai (DMSO-dö): 1,42 (3H, t), 4,46 (2H, q), 7,23 (1H, s), 7,66 (1H, s), 8,82 (1H, s) ppm.

(ii) 1,0 g, az előző lépés szerint kapott karbonsav 15 ml acetonitrillel készített oldatához 1,2 g 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént adunk. Az oldatot 0 "C-ra hűtjük, 1,3 ml fenacil-kloridot adunk hozzá, majd 72 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 40 ml 40 g/1 koncentrációjú éteres hidrogén-klorid oldatot adunk, az oldószereket lepároljuk, és a maradékot diklór-metánban oldjuk. Az oldatot szűrjük, a szűrletet betöményítjük, és a koncentrátumhoz metanolt adunk. Csapadék formájában 0,414 g 6,7-difenilacetoxi-l,4-dihidro-l-etil-4- oxo-kinolin-3-karbonsav válik ki.

NMR spektrum vonalai (CDCI3): 1,54 (3H, t), 3,56 és 3,68 (4H, 2s), 4,27 (2H, q), 7,35 (10H, s), 7,52 és 8,28 (2H, ss), 8,73 (1H, s) ppm.

(iii) 0,286 g, az előző lépésben kapott termék

35 10 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatához 1,1 mólekvivalens tionil-kloridot adunk, és az elegyet 90 percig keverjük. 6,7-di-(fenil-acetoxi)l,4-dihidro-l-etil-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-klor időt kapunk. Ezt a vegyületet további tisztítás nél-40 kül használjuk fel a következő lépésben.

(iv) 0,446 g 3-(amino-metil)-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-((Z)-l-karboxi-l-metil-etoxi-imino)-a cetamido]-cef-3-em-4-karbonsav 10 ml dimetil-formamiddal készített oldatához -20 °C-on 3 mólekvi-45 valens trietil-amint, majd a (iii) lépés szerint kapott savklorid 10 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 60 perc alatt 0 °C-ra hagyjuk melegedni, majd az oldószereket lepároljuk. A cím szerinti vegyület 6,7-di-(fenil-acetoxi)-szárma- 50 zékát kapjuk. Ezt a vegyületet vizes metanolban oldjuk, az oldatot vizes ammónium-hidroxid oldattal pH= 8,5 értékre lúgosítjuk, és 60 percig állni hagyjuk. Az elegyet 2 N vizes sósavoldattal pH = 6,5 értékre savanyítjuk, és a kapott nyers ter- 55 méket nagynyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk. Adszorbensként szilikagélt, eluálószerként 30:69:1 és 45:54:1 között monoton változó térfogatarányú metanol:víz:ecetsav elegyeket használunk. A megfelelő eluátumfrakciókat egyesítjük és 60 bepároljuk. 0,110 g (XIV) képletű vegyületet kapunk.

NMR spektrum vonalai (DMSO-CI0/CD3COOD/CF3COOD): 1,4 (3H, t), 1,54 (6H, s), 3,6 (2H, s), 4,24 (2H, q), 4,4 (2H, m), 5,2 (1H, d), 5,82 (1H, 65 d), 7,06 (1H, s), 7,12, 7,65 és 8,69 (3H, 3s) ppm.

6