201949. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201949B metil)-c<tf-3-em-4-karbonsav, és 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-((Z)-l-karboxi-lmetil-etoxi-iimino)-acetamido]-3-(l,4-dihidro-6,7-dihidroxi-l-n-butü-4-oxo-kinolin-3-karboxamido-metil)-ccf-3-cm-4-karbonsav. A leírásiján és az igénypontokban a vegyületeket a J. Am. Cbem. Soc. 84,3400 (1962) közleményben ismertetett „cefem” nomenklatúra és gyűrűszámozási rendszer szerint neveztük meg. Megjegyezzük, hogy ezek a cefem-vegyületek tautomer módosulatok formájában is létezhetnek, így például az (i)-(x) képleteket keto-formában írtuk fel, ezek a vegyületek azonban a megfelelő enolok formájában is képződhetnek. Oltalmi igényünk az (I) általános képletű vegyületek összes lehetséges tautomerjének előállítására kiterjed. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatiig alkalmazható sói például savaddíciós sók lehetnek; a sóképzéshez például sósavat, hidrogén-bromidot, citromsavat, maleinsavat, foszforsavat vagy kénsavat használhatunk fel. A sók bázisokkal képezett sók, így alkálifémsók (például nátrium- és káliumsók), alkáliföldfém-sók (például kalcium- és magnéziumsók), valamint szerves aminokkal (például trietil-aminnal, morfolinnal, N-metil-piperidinnel, N-etil-piperidinnel, prokainnal, dibenzilaminnal és N,N-dibenzil-etil-aminnal) képezett sók lehetnek. A találmány szerint előállított cef-3-em-származékokat, illetve azok gyógyászatiig alkalmazható sóit a klinikai gyakorlatban humán- vagy állatgyógyászati készítmények formájában használjuk fel emlősök (köztük emberek) kezelésére, elsősorban a mikroorganizmus-fertőzések gyógyítására. A gyógyászati készítmények az adott megbetegedés kezelésére alkalmazott hagyományos gyógyszerformák, így például orálisan, rektálisan, helyileg vagy parenterálisan adagolható készítmények (például tabletták, kapszulák, szirupok, vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók, emulziók, diszpergálható porok, kúpok és steril injektálható vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók) lehetnek. Ezeket a készítményeket ismert gyógyszertechnológiai műveletekkel, szokásos gyógyszerészeti hordozó-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagok felhasználásával álhtjuk elő. A gyógyászati készítmények adott esetben a találmány szerint előállított cef-3-em-származékokon kívül más gyógyhatású anyagokat is tartalmazhatnak, illetve más gyógyhatású anyagokkal együtt adagolhatók. Ezek a további gyógyhatású anyagok például a következők lehetnek: más, a klinikai gyakorlatban alkalmazott antibakteriális hatóanyagok (így más ß-laktämok vagy amino-glükozidok), ßlaktamáz-inhibitorok (így klavulánsav), vesetubulus-blokkoló anyagok (így probenicid) és metabolizáló enzim-inhibitorok (így peptidáz-inhibitorok, például Z-2-acil-amino-3-szubsztituált propenoátok). A gyógyászati készítmények előnyösen intravénás, szubkulán vagy intramuszkuláris injekció formájában beadható kompozíciók, például 1-5 tömeg% ceí-jV-em-vegyületet tartalmazó steril injektálható készítmények, vagy dózisegységek formájában kikészíted, orálisan adagolható kompozíciók 5 (például 100 mg-1 g cef-3-em-vegyületet tartalmazó tabletták vagy kapszulák) lehetnek. A találmány szerint előállítható gyógyászati készítményeket a klinikai gyakorlatban általában a cephalothin, cefaloxitin, cephradine, ceftazidime és más ismert, klinikailag alkalmazható cefem-vegyületek alkalmazásához hasonlóan használjuk fel emberek bakteriális fertőzéseinek kezelésére. A szükséges napi dózist a felhasznált vegyület hatáserősségének megfelelően választjuk meg. Intravénás, szubkután vagy intramuszkuláris adagolás esetén a betegeknek napi 0,05-30 g, előnyösen 0,1-10 g új cef-3-em-származékot adhatunk be napi 1-4, előnyösen napi 1-2 részletre elosztva. Ezt a dózist bólusz-injekció formájában is beadhatjuk. Az intravénás kezeléshez szükséges dózist meghatározott idő alatt, folytonos infúzió formájában is beadhatjuk. Az orális kezeléshez szükséges napi dózis a parenterális kezeléshez szükséges napi dózissal lényegében ekvivalens; így például a betegeknek orális úton előnyösen 0,5-10 g új cef-3-em-vegyületet adhatunk be napi 1-4 alkalommal. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állíthatjuk elő, hogy a (IV) általános képletű vegyületeket — a képletben R1 és Rs jelentése a fenti — vagy azok védett származékait (V) általános képletű vegyületekkel — a képletben R2, R3 és Hét jelentése a fenti — vagy azok reakcióképes és/vagy védőcsoportot hordozó származékaival reagáltatjuk, majd szükséges esetben a nemkívánt védőcsoporto(ka)t lehasítjuk. Kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületeket ismert módon gyógyászatiig alkalmazható sóikká alakítjuk. Az (V) általános képletű vegyületek reakcióképes származékai például a megfelelő savanhidridek, reakcióképes észterek vagy savhalogenidek lehetnek. Reagensként különösen előnyösen használhatjuk az (V) általános képletű karbonsavak halogenidjeit. Ebben az esetben a (IV) általános képletű cef-3-em-származékokat a savhalogenidek és aminok reakciójának szokásos körülményei között, például szerves amin (így trietil-amin) jelenlétében reagáltatjuk és (V) általános képletű karbonsavak halogenidjeivel. A reakciót célszerűen szobahőmérsékleten vagy annál alacsonyabb hőmérsékleten, inert oldószer, például dimetil-formamid és/vagy diklór-metán jelenlétében végezzük. Az (V) általános képletű vegyületek reakcióképes származékai aktivált észterek is lehetnek. így például ha az (V) általános képletű karbonsavakat diciklohexil-karbodiimiddel aktiváljuk, a hidroxilcsoport helyén -OC(NHCőHh) =NCóHh csoportot tartalmazó származékokhoz jutunk. Ezeket az aktivált észtereket ismert módon állítjuk elő, és ismert körülmények között, promotor (például hidroxil-benzotriazol és trietil-amin) jelenlétében reagáltatjuk a (IV) általános képletű vegyületekkel. A reakciót előnyösen inert szerves oldószer, például dimetil-formamid jelenlétében, közepes hőmérsékleten (például 10-50 °C-on) hajtjuk végre. A kiindulási anyagokként felhasznált (IV) általános képletű cef-3-em-vegyületek ismertek vagy ismert módszerekkel (például a 127.992. és 164.944. sz. európai szabadalmi bejelentésekben leírt eljárá6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
