201949. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201949 B em-származékok közül a következő vegyületeket ismerteti a 164.944. sz. közzétett európai szabadalmi bejelentés: 3- (amino-metil) -7-[2- (2-amino-tiazol-4-il)-2- ((Z)-l-etoxi-imino)-acetamido]-cef-3-em-4-karb onsav, 3-(etil-amino-metil)-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-((Z)-l-etoxi-imino)-acetamido]-cef-3-em-4-ka rbonsav. Heterociklusos karbonil-kloridok vagy aktivált észterek előállítása: A 3-(amino-metil)-cef-3-em-vegyületekkel reagáltatandó karbonil-kloridokat ismert módszerekkel állítjuk elő a megfelelő karbonsavakból. így például a megfelelő karbonsavakat vízmentes diklór-metánban oldjuk, az oldathoz legalább 1 mólekvivalens tionil-kloridot adunk, és a reakcióelegyet 1-3 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Egyes esetekben (például a 4-14., 16., 17. és 59. példában felhasznált reagens előállításakor) a heterociklusos karbonsavat trimetil-szilil-klorid és trietil-amin jelenlétében oldjuk diklór-metánban. A 15. példában felhasznált reagens előállítása során 306 mg heterociklusos vegyidet, 1,26 ml hexametil-diszilazán, 20 mg szacharin és 10 ml kloroform elegyét 2,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a kapott terméket a fentiekben közöltek szerint savkloriddá alakítjuk. A 45. és 51-58. példában felhasznált reagensek előállítása során a heterociklusos karbonsavat diklór-metánban 20-40 °C-on legföljebb 2 órán át foszfor-pentakloriddal reagáltatjuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot toluollal eldörzsöljük. A savkloridokat szilárd anyagok formájában kapjuk. A 3-(amino-metil)-cef-3-em-vegyületekkel reagáltatandó aktivált észtereket ismert módszerekkel állítjuk elő a megfelelő karbonsavakból, eljárhatunk például úgy, hogy a karbonsavat dimetil-formamidban oldjuk, az oldathoz 1 mólekvivalens trietil-amint, o-hidroxi-benzotriazolt és diciklohexilkarbodiimidet adunk, az elegyet körübelül 90 percig keverjük, majd a karbamidot szűréssel eltávolítjuk. A karbonil-kloridokat és aktivált észtereket további tisztítás nélkül reagáltatjuk a megfelelő 3- (amino-metil)-cef-3-em-vegyületekkel. Heterociklusos karbonsavak előállítása: Az 1-63. példában felhasznált karbonil-kloridok vagy aktivált észterek előállításához szükséges heterociklusos karbonsavak ismert vegyületek, vagy a következő módszerekkel állíthatók elő: Az 1-4. példában felhasznált reagens előállításához szükséges l,4-dihidro-l-eíil-6,7-di-(fenil-acetoxi)-4-axQ-kinolin-3-karbonsav előállítása során a megfelelő 6,7-metilén-dioxi-vegyületet 15 órán át oldószer távollétében bór-tribromiddal reagáltatjuk, és az %y kapott katechin-származékot acetonitrilben, diaza-biciklo-undecén jelenlétében fenilacetil-klor}ddal acilezzük. NMR spektrum vonalai (CDCb): 1,54 (t, 3H), 3,56 és 3,6g (2s, 4H), 4,27 (q, 2H), 7,35 (s, 10H), 7,52 és 8,28 (2s, 2H), 8,73 (s, 1H) ppm. 25 Az 5. példában felhasznált reagens előállításához szükséges l,4-dihidro-6,7-dihidroxi-l-metil-4- oxo-kinolin-3-karbonsav előállítása során 312 mg 6,7-metilén-dioxi-vegyületet 5 ml diklór-metánnal készített szuszpenzióban szobahőmérsékleten 4 órán át 2,5 ml bór-tribromiddal kezelünk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot jeges vízbe öntjük, majd a terméket kromatografálással elkülönítjük. Eluálószerként 0,2 tömeg%-os vizes ammóniát használunk. NMR spektrum vonalai (DMSO-DŰ/CF3COOD): 3,98 (s, 3H), 7,18, 7,63 és 8,80 (3s, 3H) ppm. A 6. példában felhasznált reagens előállításához szükséges 1,4-dihidro-6,7-dihidroxi-l-(n-butil)-4- oxo-kinolin-3-karbonsav előállítása során 1,32 g 1,4- dihidro-6,7-dihidroxi-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat 60 ml diklór-metánban oldva 2 órán át 7 ml bisz(szilil)-acetamiddal reagáltatunk. Az oldószert lepároljuk, a maradékot 30 ml dimctil-formamidSan oldjuk, az oldathoz 0,315 g nátrium-hidridet adunk, és az elegyet 30 percig melegítjük. A reakcióelegyhez 0,725 ml n-butil-jodidot adunk, és éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet bepároljuk, és a maradékot kromatografálással tisztítjuk. A 7. példában felhasznált reagens előállításához szükséges l,4-dihidro-6,7-dihidroxi-l-allil-4-oxo-kinolin-3-karbonsav előállítása során 1,56 g 1,4-dihidro-6,7-(metilén-dioxi)-4-oxo-kinolin-3-karbonsav -etil-észter 30 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 0,316 g nátrium-hidridet és 1,1 mólckvivalens allil-bromidot adunk, és az elegyet 70 °C-on tartjuk. A kapott terméket kromatografálással tisztítjuk. Az így képződött l,4-dihidro-6,7-(metiléndioxi)-l-allil-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-etil-észter etilcsoportját etanolos kálium-hidroxid oldattal lehasítjuk, majd a metilén-dioxi-csoportot az 1,4-dihidro-l-etil-6,7-di-(fenil-acetoxi)-4-oxo-kinolin-3 -karbonsav előállításánál közöltek szerint bór-tribromiddal lehasítjuk. NMR spektrum vonalai (DMSO-dú): 5,2 (ra, 4H), 6,08 (m, 1H), 7,0 és 7,56 (2s, 2H), 8,76 (s, 1H) ppm. A 8. példában felhasznált reagens előállításához szükséges 1,4-dihidro-ó, 7-dihidroxi-l-(lerc-butoxikarbonil-amino-etil)-4-oxo-kino!in-3-karbonsavat az l,4-dihidro-6,7-dihidroxi-l-(n-butil)-4-oxo-kinolin-3-karbonsav előállításánál leírtak szerint állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy az alkilezéshez terc-butoxi-karbonil-amino-etil-jodidot használunk. NMR spektrum vonalai (DMSO-dű/CFsCOOD): 1,22 (s, 9H), 3,25-3,5 (m, 2H), 4,3-4,55 (ra, 2H), 8,68,7,67, 7,28 (3s, 3H) ppm. A 9. példában felhasznált reagens előállításához szükséges 1,4-dihidro-ó, 7-dihidroxi-l-etil-4-oxo-kinolin-3-3-karbonsavat az l,4-dihidro-l-etil-6,7-di(fcnil-acctoxi)-4-oxo-kinolin-3-karbonsav előállításának első lépésében leírtak szerint alakítjuk ki, NMR spektrum vonalai (DMSO-dó): 1,42 (t, 3H), 4,46 (q, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,66 (s, III), 8,82 (s, III) ppm. A 10. példában felhasznált reagens előállításához szükséges l,4-dihidro-6,7-dihidroxi-l-(etoxikarbonil-metil)-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat az 26 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
