201947. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 201947 B 7-merkapto-5-(trifluor-metil)-pirazolo[l,5-a] pirimidin-3-karboxamid; lH-NMR: (DMSO-dó): 8 6,7 (széles s, 1H); 7,05 (s, 1H); 7,40 (széles s, 1H); 8,38 (s, 1H) ppm. (6R,7R)-7-amino-3-[[3-karbamoü-5-(trifluor -metil)-pirazolo[l,5-a]pirimidin-7-il]-tio-metil]-8 -oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbons av, ‘H-NMR (DMSO-dó): 8 3,58 (d, J=18Hz, 1H); 3,87 (d, J-18Hz, 1H); 4,84 (d, J=5Hz, 1H); 5,04 (d, J-5Hz, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,76 (s, 1H); 7,72 (s, 1H); 8,77 (s, 1H) ppm. IR (KBr): 1778 MS: 475 (M+H)+. A kapott (6R,7R)-7-(2-amino-4-tiazol-glioxil­­amido)-3-[[3-karbamoü-7-(trifluor-metü)-pirazo lo[l,5-a]pirimidin-7-U]-tio-metü]-8-oxo-5-tia-l­­azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav fizikai jel­lemzői az alábbiak: ^H-NMR (DMSO-dó): 8 3,64 (d, J=18Hz, 1H); 3,80 (d, J-18Hz, 1H); 4,58 (széles s, 2H); 5,26 (d, J-5Hz, ÍH); 5,78 (dd, J=8Hz és J=5Hz, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,68 (s, 1H); 7,74 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 8,78 (s, ÍH); 9,84 (d, J-8Hz, 1H) ppm. IR (KBr): 1778 MS: 629 (M+H)+. 4. példa Az 1. példában ismertetett eljárással analóg mó­don az alábbi vegyületet állítjuk elő: (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[l-[3-(3,4-dihidroxi-benzoU)-karbazoil]-l-metil-etoxi-imino]-acetamido]-3-[(2-karboxi-7-metü-sz-tria zolo[l,5-a]pirimidin-5-il]-tio-metil]-8-oxo-5-tia­l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-dinátri umsó. ^H-NMR (D2O): 81,64 (s, 3H); 1,67 (s, 3H); 2,69 (s, 3H); 3,44 (d, J-18Hz, ÍH); 3,82 (d, J=18Hz, ÍH); 4,09 (d, J-12Hz, ÍH); 4,40 (d, J-12Hz, ÍH); 5,22 (d, J-5Hz, ÍH); 5,81 (d, J-5Hz, ÍH); 6,58 (d, J-lOHz, ÍH); 6,96 (s, ÍH); 7,10 (s, ÍH); 7,22 (d, J-10Hz, ÍH); 7,21 (s, lH)ppm.IR(KBr): 1763. A kiindulási anyagként felhasznált (6R,7R)-7- (2-amino-4-tiazol-glioxil-amido)-3-[[2-karboxi-7 -metil-sz-triazolo[l,5-a]pirimidin-5-il]-tio-metil] -8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karb onsavat a következőképpen állíthatjuk elő: 56 g 5-amino-4H-sz-triazol-3-karbonsav-metil­­észter és 150 ml dimetil-formamid oldatához 64 ml diketént (50%-os acetonos oldat) adunk, majd a re­­akcióelegyet 100 'C-on 3 órán át keverjük, utána szobahőmérsékletre hűtjük és a kiváló mellékter­méket szűréssel eltávolítjuk. Az anyalúgot magas­vákuumban bepároljuk és a maradékot vízzel kezel­jük. Fehér,21 1-214 °C-on olvadó kristályok alakjá­ban 60 g 4,5,6,7-tetrahidro-7-hidroxi-7-metil-5- oxo-sz-triazolo[l,5-a]pirimidin-2-karbonsav-meti 1-észtert kapunk. 47,8 g 4,5,6,7-tetrahidro-7-hidroxi-7-metil-5- oxo-sz-triazolo[l,5-a]pirimidin-2-karbonsav-meti 1-észtert 240 ml 100%-os kénsavhoz adunk. A hő­mérséklet 45 °C-ra emelkedik. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten 15 percen át keverjük, majd 25 °C-ra hű tjük. A reakcióelegyet jégre öntjük, a ki­váló terméket szűrjük, vízzel, acetonnal, majd éter­rel mossuk és vákuumban szárítjuk. Fehér por alak­jában 37,6 g 5-hidroxi-7-metU-5-oxo-sz-triazo­­lo[ 1,5-a]pirimidin-2-karbonsav-metü-észtert ka­punk. 17 'lI-NMR (DMSO-dó): 8 2,50 (s, 3H); 3,89 (s, 3H); 6,28 (s, ÍH); 13,1 (s, széles, lH)ppm. Az 5-hidroxi-7-metü-sz-triazoIo[ 1,5-a]pirimi­­din-2-karbonsav-metü-észterből a 3. példában is­mertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyü­­leteket állítjuk elő: 5-klór-7-metü-sz-triazolo[l,5- a]pirimidin-2-karbonsav-metil-észter, ‘H-NMR (DMSO-dó): 8 2,92 (s, 3H); 4,09 (s, 3H); 7,11 (s, ÍH); 7,27 (s, ÍH) ppm. MS: 226 (M). 5-merkapto-7-metil-5-oxo-sz-triazolo[l,5-a]pi rimidin-2-karbonsav-metü-észter, ‘H-NMR: (DMSO-dó): 8 2,49 (s, 3H); 3,91 (s, 3H); 7,12 (s, ÍH); 14,8 (s széles, ÍH) ppm. MS: 224 (M). 2 g 5-merkapto-7-metU-sz-triazolo[l,5-a]pirí­­midin-2-karbonsav-metil-észtert 20 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldatban teljes oldódásig melegí­tünk. A reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük és az anya­lúg pH-ját 6 n vizes sósavval 2-re állítjuk be. A sárga terméket vákuumban leszívatjuk és szárítjuk. Sárga por alakjában 1,50 g 5-merkapto-7-metil-sz-triazo­­lo[l ,5-a]pirimidin-2-karbonsavat kapunk. 'lI-NMR (DMSO-dó): 8 2,44 (s, 3H); 6,91 (s, 1H) ppm. MS: 210 (M). Az 5-merkapto-7-metü-sz-triazolo[l ,5-a]piri­­midin-2-karbonsavból az 1. példában ismertetett el­járással analóg módon az alábbi vegyületeket állít­juk elő: (6R,7R)-7-amino-3-[(2-karboxi-7-metü-sz-pir azolo[l,5-a]pirimidin-5-ü)-tio-metü]-8-oxo-5-tia -1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav, ‘H-NMR (DMSO-dó): 8 2,69 (s, 3H); 3,50 (d, J-18HZ, lH);3,73(d,J-18Hz, lH);4,12(d,J-12Hz, ÍH); 4,56 (d, J-12Hz, ÍH); 4,76 (d, J-5Hz, ÍH); 4,96 (d, J-5Hz, ÍH); 7,32 (s, ÍH) ppm. IR (KBr): 1797. (6R,7R)-7-(2-amino-4-tiazol-glioxü-amido)-3-[(2-karboxi-7-metil-sz-pirazolo[l,5-a]pirimidin-5 -il)-tio-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav, !H-NMR (DMSO-dó): 8 2,69 (s, 3H); 3,58 (d, J-18HZ, ÍH); 3,79 (d, J=18Hz, lH);4,17(d,J-12Hz, ÍH); 4,60 (d, J-12HZ, ÍH); 5,17 (d, J-5Hz, ÍH); 5,75 (dd, J=8Hz és J=5Hz, ÍH); 7,34 (s, ÍH); 7,40 (s, ÍH); 7,60 (s, ÍH); 9,77 (d, J-8Hz, ÍH); 13,8 (s, széles, ÍH) ppm. ER (KBr): 1773. 5. példa Az 1. példában ismertetett eljárással analóg mó­don az alábbi vegyületeket állítjuk elő: (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[l-[3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-l-metil-etoxi-imino]-acetamido]-3-[(2-karboxi-7-metil-sz-tria zolo[l,5-a]pirimidin-5-il]-tio-metü]-8-oxo-5-tia­l-azabiciído[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-nátrium só, !H-NMR (DMSO-dó): 81,46 (s, 3H); 1,48 (s, 3H); 2,69 (s, 3H); 3,54 (d, J-18Hz, ÍH); 3,80 (d, J-18Hz, ÍH); 4,13 (d, J.12Hz, ÍH); 4,59 (d, J-12Hz, ÍH); 5,20 (d, J-5Hz, ÍH); 5,88 (dd, J-8Hzés J-5Hz, 1H); 6,74 (d, J-10Hz, ÍH); 6,85 (s, ÍH); 7,23 (d, J-10Hzf ÍH); 7,29 (m, 4H); 7,65 (s, ÍH); 8,20 (s, ÍH); 9,19 (s, ÍH); 9,21 (s, ÍH); 9,55 (s, ÍH); 9,63 (d, J-8Hz, 1H); 10,00 (s, ÍH); 13,5 (s, széles, ÍH) ppm. ER (KBr): 1772. MS: 827 (M+H)+. A kiindulási anyagként felhasznált (6R,7R)-7-18 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10

Next

/
  • Layout
  • Zoom
  • Rotation
Thumbnails
Contents