201946. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav-származékok és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 201946B

15

16

2. példa

(6R,7R,2’Z,S)-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2- [(karboxi)-(3,4-dihidroxi-fenü)-metoxi-imino]-ac etamido]-cef-3-em-4-karbonsav, trifluorecetsav só 740 mg 1. példa szerinti vegyületet 1,5 ml anizollal keverünk és hozzáadunk 7,5 ml trifluor-ecetsavat. 1 perc múlva hozzáadunk 50 ml diizo-propilétert, a kivált csapadékot leszűrjük, diizopropüéterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. 450 mg cím szerinj^ vegyületet kapunk.

[a] D+102,8“ (c0,88, DMOS):

Xinfl (pH6puffer) 236,8 nm (E1 %\ cm 335), XJnfl

250.0 (E cm 257), 277,4 (E1 i Cm 173) és

296.0 nm(Ei cm 139).

3. példa

(6R,7R,2’Z,S)-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-[(karboxi)-(3,4-dihidroxi-fenil)-(difenil-metoxi-k

arbonil)-metoxi-imino]-acetamido]-cef-3-em-4-d

ifenü-metü-karboxilát

1,2 g 5. intermediert 20 ml metilén-kloridban szuszpendálunk nitrogén áramban keverés közben és hozzáadunk 4 ml N,N-dimetil-acetamidot. Az oldatot lehűtjük -25 “C-ra és hozzáadunk 0,28 ml foszforoxi-kloridot. 1 óra hosszat keverjük -25 — -20 “C-on, hozzáadunk 1,35 g (6R,7R)-7-aminocef-3-em-4-difenü-metil-karboxilát 20 ml metükloriddal készített oldatát, amely 2 ml N,N-dimetU- anilint tartalmaz és a karboxilátot a tozilát sóból és nátrium-hidrogén-karbonát oldatból kapjuk. Az oldatot -10 ‘C-on tartjuk és jeges vízzel hütjük, így keverjük 1,75 óra hosszat. Az elegyet ezután nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd híg sósavval, majd vízzel háromszor egymás után mossuk és minden esetben extraháljuk a vizes fázisokat metilénkloriddal. Az egyesített szerves fázisokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket metilén-kloridban 40%-os etil-acetát 2% ecetsavat tartalmazó 40-60 °C-on forró petroléterrel készített elegyébe helyezzük el. A megfelelő eluátumot bepárolva 1,56 g cím szerinti vegyületet kapunk.

[ct]2lD +36,2“ (c 1,05, DMSO);

Xjnfl (EtOH) 269,2 nm (E1 i cm 184), Xinfl 232,0 (E *| crn 285), 260,4 (Er i cm 179), és 266,8 nm (E l cm 183). 4

4. példa

(6R,7R,2’Z,S)-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-[(karboxi)-(3,4-dihidroxi-fenil)-(difenil-metoxi-k

arbonil)-metoxi-imino]-acetamido]-cef-3-em-4-d

ifenil-metil-karboxilát

1,5 g 3. példa szerinti vegyületet 15 ml metanollal keverünk 21 “C-on és 1 ml 60%-os perklórsavat adunk hozzá. 2,5 óra múlva az oldatot vízzel és etilacetáttal kirázzuk és óvatosan nátriumhidrogén-karbonát-felesleget adunk hozzá, oldat formájában. A vizes fázist még több etil-acetáttal extraháljuk és az egyesített szerves fázisokat telített sóoldattal kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 1,34 g cím szerinti vegyületet kapunk.

taf rD + 36,5* (c 0,96, DMSO);

Umax (Nujol) 3600-3100 (széles, 1785, 1730 és 1680 cm" ).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5. példa

(6R,7R,2’Z,S)-7-[2-(2-amino-tiazoM-U)-2- [(karboxi)-(3,4-dihidroxi-fenü)-metoxi-imino]-ac etamido]-cef-3 -em-4 -karbonsav nátrium só

11 g 2. példa szerinti vegyületet feloldunk 110 ml etanolban keverés közben 21 'C-on és hozzáadunk

4,8 ml telített nátrium-acetát oldatot 10 perc múlva az elegyet leszűrjük és a szűrési kalácsot etanollal négyizben átmossuk, majd éterrel is mossuk négyszer és vákuumban szárítjuk. 5,45 g cím szerinti vegyületet kapunk. Ha még 2 ml telített nátrium-acetát-oldatot adunk az anyalúghoz további 2,73 g cím szerinti vegyületet kapunk.

[a]21D +185,0“ (c 0,78, DMSO):

Xmax (pH6 puffer) 234,4 (E i cm 386); Xinfl 250,4 (E i cm 276), 276,8 (E i cm 184) és 294,4 nm (Extern 148).

ó. példa

(6R,7R,2’Z,S)-7-[2-(2-amino-tiazol-4-U)-2- [(karboxi)-(3,4-dihidroxi-fenü)-metoxi-imino]-ac etamido]-cef-3 -em-4-karbonsav

1,0 g 5. példa szerinti vegyületet összekeverünk 4 ml vízzel és 41 g nátrium-acetáttal és ekkor oldat keletkezik. Az oldatot leszűrjük és bekaparással kristályosodás indul meg. Az elegyet 21 “C-on tároljuk

14,5 óra hosszat, majd a kristályokat leszűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk 21 “Ck-on. 250 mg cím szerinti vegyületet kapunk, 0,9 ml 2 n sósav hozzáadásával még 360 mg kristályos terméket kapunk.

[a]21D +136,27“ (c 0.54, DMSO);

Xmax234,4nmffi1*! Cm408),Xinfl249,6<E1%i cm 295), 277,8 (E1 i cm 192) és 295,0 nm (E17°i Cm 156).

7. példa

(6R,7R,2’Z,S)-7-[2-(2-amino-tiazol-4-ü)-2-[(karboxi)-(3,4-dihidroxi-fenil)-metoxi-imino]-ac

ctamido]-cef-3-em-4-karbonsav-hidroklorid

27,4 g 4. példa szerinti vegyületet feloldunk 110 ml hangyasavban és 20 “C-on keverjük és hozzáadunk 3 ekvivalens 8,2 ml koncentrált sósavat. Az elegyet még 15 percig keverjük, majd hozzácsepegtetjük 6 perc alatt 1,1 liter diizopropil-éterhez keverés közben 20 “C-on. A csapadékot leszűrjük, 500 ml diizopropü-éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. 18,02 g cím szerinti vegyületet kapunk.

vmax (Nujol) 3600-2800 (széles) és 1780 cm"1.

Ö 3,3-3,7 (m, H-2), 5,05 (d, H-6), 5,4 (s, CÉLON),

5,8 (m, H-7), 6,46 (m, H-3) és 9,6 (d, NHCO).

<5. példa

(6R,7R,2’Z,S)-7-[2-(2-amino-tiazol-4-ü)-2- [(karboxi)-(3,4-dihidroxi-fenil)-metoxi-imino]-ac etamido]-cef -3-em-4-karbonsav

2,65 g 7. példa szerinti vegyületet keverés közben hozzáadunk 20 “C-on lk0,6 ml desztillált vízhez és az elegyet még 30 percig keverjük, ezalatt kristályosodás lép fel. A kevert szuszpenziót jeges vízben 15 percig hűtjük, majd a kristályokat leszűrjük és a hűtött 10 ml vízzel mossuk 30 “C-on légkemencében szárítjuk és 2,9 g cím szerinti vegyületet ka-9