201943. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidroxi-tiacikloalkano[3,2-b]piridin-származék-köztitermékek előállítására
1 HU 201943 B 2 A találmány tárgya eljárás új hidroxi-tiacikloalkano[3,2-b]piridin-szérmazékok előállítására, amelyek köztitermékként használhatók új, gyógyászatiig hatásos vegyületek előállítására, melyek kardiovaszkuláris, antiasztmatikus, hőrgőgörcs-oldó, gyomorszekréció-gátló, citoprotektív és vérlemezkeaggregáció-gátló hatású kalciumcsatorna-antagonisták, ezenkívül a G-I traktus fokozott mozgékonysága és a hasmenés kezelésére is alkalmazhatók (Id. a T 47/117 számon közzétett magyar szabadalmi bejelentésünket). A találmány szerinti eljárás közelebbről a (VIII) általános képletű hidroxi-tiacikloalkano[3,2-b]piridin-származékok és savaddiciós sóik előállítására vonatkozik. A (VIII) általános képletben Rí jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, és R3 jelentése nitrocsoporttal szubsztituált fenilcsoport. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek az Rs szubsztituens kapcsolódási helyén a6zimmetriás szénatomot tartalmaznak a piridingyűrüben, Így optikai antipódok formájában léteznek, a (VIII) általános képlet az optikai antipódokat is magában foglalja. Az antipódokat ismert eljárásokkal választhatjuk szét egymástól, például optikailag tiszta enentiomer savakkal alkotott diasztereomer sók frakcionált átkristályositásával. Az antipódokat Pirkle-oszlopon végzett kromatográfiás eljárással i6 elválaszthatjuk egymástól. A találmány szerinti eljárást, és a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek felhasználását az alábbiakban részletesen ismertetjük. A leírásban - hacsak másként nem jelezzük - alkilcsoport alatt egyenes vagy elágazó szénláncú, csak szén- és hidrogénatomot tartalmazó, telítetlen kötést nem tartalmazó, 1-4 szénatomos szubsztituenst értünk. Savaddíciós só alatt a szabad bázis szervetlen vagy szerves savakkal képzett sóit értjük. A szervetlen savakra példaként a hidrogén-kloridot, salétromsavat, hidrogénbromidot, kénsavat és foszforsavat említhetjük. A szerves sav például ecetsav, propionsav, glikolsav, tejsav, piroszólősav, malonsav, borostyánkósav, almasav, maleinsav, fumársav, borkősav, citromsav, benzoesav, fahéjsav, mandulasav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, p-toluolszulfonsav, szalicilsav vagy egyéb hasonló sav lehet. A savaddíciós sókat a szabad bázisok és savak reagáltatásával, ismert módon állítjuk elő. A (VIII) általános képletű új vegyületeket a találmány értelmében az 1. és 2. reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő. A reakcióvázlat képleteiben Ri, R2 és R3 jelentése a fent megadott, MCPBA jelentése m-klór-perbenzoesav, és Y jelentése p-metil-fenil- vagy alkilcsoport. A 3-oxo-tetrahidrotiofén-l,l-dioxidot - azaz az (V) képletű vegyületet - magas hozammal állíthatjuk elő, kerülő utak nélkül, a megfelelő (II) képletű 3-oxo-ciklusos szulfidból. A (II) képletű vegyületet E.A. Fehnel [J. Amer. Chem. Soc. 74, 1569-1574 (1952)] eljárása szerint állíthatjuk elő. A (II) képletű vegyület 3-oxo-csoportjét előnyösen nátrium-bór-hidriddel redukáljuk alkohollá [(III) képletű vegyület], azonban más redukálószert - például diborát, lítium-aluminium-hidridet vagy nátrium-ciano-bór-hidridet - is használhatunk. Ezután a (III) képletű vegyületet előnyösen m-klór-perbenzoesavval oxidáljuk (IV) képletű vegyületté. Oxidálószerként alkalmazhatunk hidrogén-peroxidot vagy nátrium-perjodátot is. Végül a (IV) képletű vegyület hidroxilcsoportját oxocsoporttá oxidálva (V) képletű vegyületet kapunk, az oxidálást előnyösen Jone6-féle reagenssel (krómsavanhidrid hígított kénsavban, amelyet az alkohol acetonos oldatához adunk) végezzük. Oxidálószerként használhatunk kálium-dikromátot vagy Collins-reagenst (krómsavanhidrid piridinben) is. A (VIII) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy a 3-oxo-tetrahidrotiofén-l,l-dioxid, a megfelelően szubsztituált (VII) általános képletű aldehid és a (VI) általános képletű szubsztituált 3-amino-észter ekvimoláris mennyiségeit etanolban 2-24 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük (például az 1. példa szerint). A (VIII) általános képletű vegyületet ezután toluolban 1-24 órán ét visBzafolyató hűtő alatt forralva dehidratáljuk, a reakció termékeként (la) általános képletű, gyógyászatiig hatásos vegyületet kapunk (lásd 2. példa). A találmányt közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példákkal kívánjuk ismertetni. 1. példa Metil-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-3a-hidroxi--5-metil- 7- (2-ni tro-fenil)-1,1- dioxo-ti-eno[3,2-b)piridin-6-karboxilát előállítása 1,3 g (0,01 mól) 3-oxo-tetrahidrotiofén-1,1-dioxid, 1,5 g (0,01 mól) 2-nitro-benzaldehid és 1,1 g (0,01 mól) metil-3-amino-krotonát 20 ml etanollal készült oldatát egy éjszakán át keverjük. A kapott kristályos anyagot szűréssel elválasztjuk és etanollal kétszer, majd dietil-éterrel is kétszer mossuk. A kapott anyagot nagyvákuumban 24 órán át szárítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
