201942. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiacikloalkeno[3,2-b]piridin-származék-köztitermékek előállítására
1 HU 201942 B 2 A találmány tárgya eljárás új tiacikloalkeno[3,2-b]piridin-származékok előállítására, amelyek új győgyászatilag hatásoe (Ib) képletű vegyületek előállítására, kóztitermékként használhatók (Id. a T/47117 sz. közzétett magyar szabadalmi bejelentést). Az (Ib) képletű vegyületek kardiovaszkuláris, antiasztmatikus, hörgögörcs-oldó, gyomorszekréció-gátló, citoprotektiv és vérlemezkeaggregáció-gátló hatású kalciumcsatorna-antagonista vegyületek. Ezenkívül a fenti, győgyászatilag hatásos vegyületek a G-I traktus fokozott mozgékonysága és a hasmenés kezelésére is alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárás a (XII) általános képletű szubsztituált tiacikloalkeno[3,2- -blpiridin-származékok és savaddiciós sóik előállítására vonatkozik. A (XII) általános képletben Rí jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, és Ra jelentése nitro-fenil-csoport. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek az Ra szubsztituens kapcsolódási helyén aszimmetriás szénatomot tartalmaznak a piridingyűrűben, Így optikai antipódok formájában léteznek, a (XII) általános képlet az optikai antipódokat is magában foglalja. Az antipódokat ismert eljárásokkal választhatjuk szét egymástól, például optikailag tiszta enantiomer savakkal alkotott diasztereomer sók frakcionált átkristályositásával. Az antipódokat Pirkle-oszlopon végzett kromatográfiás eljárással is elválasztjuk egymástól. A találmány szerinti eljárást, és a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek felhasználását az alábbiakban részletesen ismertetjük. A leírásban - hacsak másként nem jelezzük - alkilcsoport alatt egyenes vagy elágazó szénláncú, csak szén- és hidrogénatomot tartalmazó, telítetlen kötést nem tartalmazó, 1-4 szénatomos szubsztituenst értünk. Savaddiciós só alatt a szabad bázis szervetlen vagy szerves savakkal képzett sóit értjük. A szervetlen savakra példaként a hidrogén-kloridot, salétromsavat, hidrogén-bromidot, kénsavat és foszforsavat említhetjük. A szerves sav például ecetsav, propionsav, glikolsav, tejsav, piroszőlősav, malonsav, borostyánkósav, almasav, maleinsav, fumársav, borkósav, citromsav, benzoesav, fahéjsav, mandulasav, metánBzulfonsav, etánszulfonsav, p-toluolszulfonsav, szalicilsav vagy egyéb hasonló sav lehet. A fenti sókat ismert módon a szabad bázis ób sav reagáltatásával állítjuk elő. A (XII) általános képletű új vegyületeket a találmány értelmében az 1. reakcióvázlat szerinti ejárással állíthatjuk elő. A reakcióvázlat képleteiben Ri, R2 és Ra jelentése a fent megadott. Az (V) képletű 3-oxo-ciklusos szulfont B. Listert, P. Küffner és T.J. Arackel [Chem. Bér. 110, 1069-1085 (1977)] módszere szerint állíthatjuk elő. A (XII) általános képletű ciklusos szulfonokat a találmány értelmében úgy állíthatjuk elő, hogy az (V) általános képletű keto-szulfon, a (VII) általános képletű aldehid és a (VI) általános képletű 3-amino-észter ekvimoláris mennyiségeit etanolos közegben közel 16 órán keresztül keverjük. A reakció termékeként (XII) általános képletű vegyületet és/vagy (Ib) általános képletű, gyógyászatilag hatásos vegyületet kapunk. Ha a reakció termékeként (XII) általános képletű vegyület keletkezik, azt etanolos hidrogén-kloriddal vagy toluollal melegítve (Ib) általános képletű, biológiailag hatásos vegyületté alakíthatjuk. A találmányt közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példákkal kívánjuk ismertetni. 1. példa Etil-3,4,5,7,10,10a~hexahidro-8-metil-10- -(3-nitro-fenil)-l,l-dioxo-2H-tiaciklookteno[3,2-b]piridin-9-karboxilát előállítása l (XII-a)J 0,35 g (0,002 mól) tiaciklooktán-3-on-1,1-dioxid, 0,30 g (0,002 mól) 3-nitro-benzaldehid, 0,26 g (0,002 mól) etil-3-amino-krotonát és 30 ml etanol oldatát 16 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hütjük, majd a kivált sárga csapadékot szűréssel elválasztjuk, dietil-éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. 0,56 g cím szerinti (Xll-a) képletű vegyületet kapunk, olvadáspontja 211-214 °C. 2. példa Etil-3,4,5,6,7,10-hexahidro-8-metil-l 0-(3- ni tro-fen il)-l,l- dioxo-2H- tiaciklook teno[ 3,2-b ]piridin-9-karboxilét előállítása [(Ib)] 0,45 g (0,0011 mól) etil-3,4,5,7,10,10a-hexahidro-8-metil-10-(3-nitro-fenil)-l,l-dioxo-2H-tiaciklookteno-(3,2-b)piridin-9-karboxilát és 30 ml toluol elegyét 24 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az így kapott szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, dietil-éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. Cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 234-235 °C. egyéb tulajdonságok az 1. táblázatban. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
