201941. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxabicikloheptán-amino-alkohol előállítására
9 HU 201941 B 10 11. példa [lR-(lcC,2ß,3ß(S*),4cC)]-3-([(l-Fenil-etil)-&mino]-karbonil}-7-oxabiciklo[2.2.1]heptán-2-sav A 2. példa szerinti eljáráBBal, de az L-fenil-glicin-terc-butil-észter helyett L-fenetil-amint használva, a cim szerinti vegyületet kaptuk; a kitermelés a kristályosítás után 23X volt, az [cC]d = -73,5» (c = 1, MeOH) volt. 12. példa [lS-(lcC,2ß,3ß (S*),4cC) ]-3-{[(2-Hidroxi-l -fenil-etil)-amino]-karbonil}-7-oxabiciklo-[2.2.1]heptén-2-sav Az 1. példa szerinti eljárással, de a D-fenil-glicin-terc-butilészter helyett D-fenil-glicinolt használva, a cim szerinti vegyületet kaptuk. A korábban ismertetett eljárások szerint, de az 1. példa szerinti sav helyett a 10., 11. vagy 12. példa szerinti Bavat használva, majd redukálva az intermediert a találmányunk szerinti amino-alkohol-vegyületet kaptuk. 13. példa [ lS-(loC,2ß,3ß(5Z)4oC)]~ 7-/3-{[{[(l-Oxo-heptil)~ -amino]-acetil}-amino]-metil}-7-oxabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il/-5-hepténsav A. [lS-(lcC,2ß,3ß(S*),4oC)]-3-[(2-Oxo-4-fenil-3- -oxazolidinil)-metil]-7-oxabiciklo[2.2.1]heptÁn-2-metanol-p-toluolszulfonsavészter 30 g (0,099 mól), 7. példa szerinti alkohol piridines oldatához 0 °C-on hozzáadtunk 21,0 g (0,11 mól) p-toluol-szulfonil-kloridot. Az adagolás befejezése után a hideg fürdőt eltávolítottuk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertük 24 órán át, majd darabos jégre öntöttük. Ezután a szokásos extraháló művelet elvégzésével a cim szerinti tozilátot kaptuk. B. [lS-(lcC,2ß,3ß(S*),4oC)]-7-(3-[(2-Oxo-4-fenil-3-oxazolidinil)-metilJ-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il}-5-heptinsav 0,96 g (0,01 mól) 5-hexin-l-karbonsavat feloldottunk 10 ml tetrahidrofuránban, majd -78 °C-ra lehűtöttük. Az acetilénoldathoz erőteljes keverés mellett hozzáadtunk lassan 0,2 mól n-butil-litiumot, majd az elegyet kevertük 5 percig -78 “C-on; ezt az oldatot hozzáadtuk az A. pont szerinti tozilát 20 ml tetrahidrofuránban oldott 4,6 g (0,01 mól) mennyiségéhez -78 °C-on erőteljes keverés mellett. Ezután az elegyet 1 órán át -78 °C-on kevertük, majd hagytuk felmelegedni szobahőmérsékletre, ez alatt az idő alatt a reakció lejátszódását vékonyréteg-kromatográfiás elemzéssel követtük. Ezután a reakcióelegyet megsavanyitottuk, majd a szokásos extraháló befejező művelettel a cim szerinti' vegyületet kaptuk. C. [1S~( lcC,2ß,3ß(S*),4oC)]-7-{3-[ (2-Oxo-4-fenü-3-oxazolidinil)-metil]-7-oxabioiklo[2.2.1Jhept-2-il}-5-hepténsav 3,8 g (0,01 mól), B. pont szerinti acetilénvegyületet feloldottunk 25 ml metanolban, és 2 ml piridint adtunk hozzá. Ezután hozzáadtunk 0,5 g 5% palládiumot tartalmazó bárium-szulfátot, majd a keveréket hidrogéngáz-atmoszférában kevertük mindaddig, mig a kiindulási anyag eltűnt; ezt vékonyréteg-kromatográfiás elemzéssel követtük (körülbelül 1-2 óra). Ezután a katalizátort leszűrtük, és az oldószert forgó bepárló segítségével eltávolítottuk, és Így a cim szerinti cisz-olefin-vegyületet kaptuk, kvantitatív kihozatallal. D. [1S-(1 oC,2ß,3ß (Z), 4cC)]-7-[3- (Amino-metil)- 7- -oxabiciklof2.2.1 }hept-2-il]-5-hepténsav 200 ml cseppfolyós ammóniában oldott 0,4 g (0,057 mól) lítiumhoz hozzáadtunk -78 °C-on 3,8 g (0,0078 mól), C. pont szerinti olefint 25 ml tetrahidrofuránban oldva. A reakcióelegyet 30 percig kevertük, 3 ml terc-butanolt adtunk hozzá és folytattuk a keverést 20 percen át. Ezután a vékonyréteg-kromatográfiás elemzés nem mutatott ki kiindulási anyagot. A reakcióelegyet ezután 5 g ammónium-kloriddal kvencseltük, és hagytuk az ammóniát elpárologni egy éjszakán át. A kapott maradékot pH = 7 értékre savanyítottuk 20%-os sósavval, majd kloroform-oldószerrel extraháltuk, ezután a szokásos befejező művelettel a cim szerinti aminosavat kaptuk. E. [ IS-(loC,2ß,3ß (5Z),4oC)]~ 7-/3-{[{[(1 -Oxo-heptil)-amino]-ace til}-amino]-metil}-7-oxa biciklo[2.2.1 ]hept-2-il/-5-heptériBav 60 ml kloroformban szuszpendált 3,4 g (0,0182 mól) D. pont szerinti aminosavhoz hozzáadtunk 2,95 g (0,01818 mól) szilárd karbonildiimidazolt keverés és jéghűtés mellett. A kapott keveréket kevertük 2 órán át szobahőmérsékleten. 4,4 g (0,017 mól) heptanoilamino-ecetsavat adtunk a karbonil-diimidazol-reakciókeverékhez, és az egész keveréket kevertük szobahőmérsékleten 20 órát át. A szokásos extraháló művelet után a cim szerinti vegyületet etil-acetátból való kikristályositá8 után kaptuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
