201940. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 10-propil-2,8-bisz(1H-tetrazol-5-il)-4H,6H-benzo[1,2-b:5,4-b'] dipirán-4,6-dion-kalciumsó előállítására
1 HU 201940 B 2 A találmány új vegyülettel, ennek előállításával és az ezt tartalmazó kompozícióval foglalkozik. A dinátrium- 10-propil-2,8-bisz( lH-tetrazol-5-il)-4H,6H-benzo[l12-b;5,4-b’]dipirán-4,6- -diont a 0150966 számú európai szabadalmi leírásban ismertetik, és kimutatják ennek lehetséges hasznosítását többek között a reverzibilis légút-elzáró betegség (reversible obstructive airways disease) kezelésében. Bár ennek a nátriumsónak a tevékenységi időtartama jelentős, néha mégsem alkalmas arra, hogy a betegnek teljes éjszakai alvást biztositson. Ezen kívül több beteg mellékhatásokat tapasztal a nátriumsóval. Meglepő módon arra jöttünk rá, hogy a kalcium-lO-propil-Z^-biszUH-tetrazol-ö-il)-4H,6H-benzo[l,2-b;5$-b’]dipirán-4,6-dionnak előnyös tulajdonságai vannak annyiban, hogy hatékonyabb, kevésbé érzékeny vagy egyáltalán nem érzékeny, kevesebb mellékhatást vált ki, kisebb dózisokban lehet alkalmazni, lehet kevésbé gyakran is beadni, hosszabban hat, stabilabb, kevesebb panaszt idéz elő a betegnél, kevésbé átható az ize, és több más kívánatos tulajdonsága is van ismert vegyületekkel, pl. a megfelelő dinátrium-sóval szemben, amikor megfelelő farmakológiai modellben vizsgáljuk. Így a jelen találmány szerint kalcium-10-propil-2,8-bisz(lH-tetrazol-5-il)-4H,6H-benzo[l,2-b;5,4-b’]dipirán-4,6-diont szolgáltatunk, amelyet ezután gyakran csak .vegyület‘-ként említünk. Eljárást nyújtunk továbbá a vegyület előállítására, amely eljárás abból áll, hogy a 10-propil-2,8-bisz( lH-tetrazol-5-il)-4H,6H-benzo[l,2-b;5,4-b’]dipirán-4,6-dion megfelelő sójának oldatát reagáltatjuk kalcium-kationt hozzáférhető formában tartalmazó megfelelő oldattal, vagy A reakciófolyamatban a kiindulási anyagként alkalmazott sót in situ képezhetjük, és nem szükséges izolálni alkalmazás előtt az átadási eljárás során. Kiindulási anyagként való alkalmazásra megfelel bármilyen só, amely oldható az alkalmazott oldószerben, ilyenek pl. az alkálifém-sók, pl. a dinátrium-só. Az eljárás szerint a reakciót olyan oldószerben hajthatjuk végre, amely a reakció körülményei között közömbös. Az oldószer előnyösen olyan, amelyben a .vegyület’ viszonylag oldhatatlan, ilyen pl. az aceton, vagy a viz. A hőmérséklet, amelynél a reakciót végrehajtjuk, változó lehet, de előnyösen 0 és 50 °C között van, pl. szobahőmérséklet. A kalcium-kationt a kalcium bármely hagyományos formájában szolgáltathatjuk, amely megfelelő oldékonyságú ahhoz, hogy a kiválasztott oldószerben feloldódjék, igy pl. amikor az oldószer viz, ez kalcium-nitrát vagy kalcium-klorid lehet. A 10-propil-2,8-bisz(lH-tetrazol-5-il)-4H,6H-benzo[l,2-b;5,4-b’]dipirán-4,6-dionnak és dinátrium-sójának előállítási eljárást a 0 150 966 számú európai szabadalmi leírás ismerteti. A vegyület hasznos, mert farmakológiai aktivitása van állatokban; elsősorban azért hasznos, mert gátolja olyan farmakológiai mediátorok kibocsátását és/vagy tevékenységét, amelyek bizonyos típusú antitestek és speciális antigének in vivo kombinációjából erednek, ilyen pl. reagin-antitest kombinációja fajlagos antigénjével (lásd az 1 292 601 lajstromszámú brit szabadalmi leírás 27. példáját). A vegyületról azt is megállapítottuk, hogy hatással van a reflexutakra kísérleti állatokban és emberben, főleg azokra a reflexekre, amelyek a tüdőműködéssel vannak kapcsolatban. Az emberekben mind a szubjektív, mind az objektív változásokat, amelyeket fajlagos antigén belélegzése okoz érzékeny betegekben, gátolja a vegyületnek előzetes beadása, igy a vegyület javallható alkalmazásra olyan tünetek kezelésében, amelyeket összefoglalva .reverzibilis légút-elzáró betegség’-ként ismerünk. Az ilyen tünetek közt találjuk az allergiás asztmát, az úgynevezett .belső* asztmát (amelyben külső antigénre való érzékenység nem mutatható ki), bronchitist és az orr- és légúti elzáródásokat, amelyek a náthával társulnak. A vegyület értékes lehet más betegségek kezelésében is, amelyekben, antitest-antigén-reakciók vagy fölös nyálka-kiválasztás felelős a betegségért, vagy hozzájárul ahhoz, ilyen betegségek pl. a köhögés, időszakos náthák, pl. a szénanátha, állandó nátha; orrpolipok; allergiás jellegű orr-garati tünetek; bizonyos szembetegségek, pl. trachoma; étel-allergiák, pl. csalánkiütések és nem helyi ekcéma; emésztőrendszeri betegségek, pl. emésztőszervi allergiák főleg gyermekekben, pl. tej-allergia vagy fekélyes vastagbélhurut. így a jelen találmány egy további szempontja szerint eljárást nyújtunk a reverzibilis légút-elzáró betegség kezelésére: az eljárás abban áll, hogy a vegyület gyógyászatilég hasznos mennyiségét beadjuk olyan betegbe, amely ilyen betegségben szenved, vagy fogékony ilyen betegségre. A találmány további szempontja szerint a vegyület alkalmazását tesszük lehetővé olyan gyógyszer gyártásához, amely a reverzibilis légút-elzáró betegség kezelésére vagy megelőzésére alkalmas. A fentebb említett alkalmazáshoz' a beadott adagok természetesen változnak a beadás módjától és a kívánt kezeléstől. Általában azonban kielégítő eredményeket kapunk, amikor a vegyületet 0,001-50 mg/mg állati testtömeg adagban adjuk az 1 292 601 lajstromszámú brit szabadalmi leírás 27. példája szerinti vizsgálatban. Az embereknél a javasolt teljes napi dózis a 0,01-1000 mg, elönyö-3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
