201937. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolo-kinoxalin-származékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 201937 B 2 A találmány tárgya eljárás új, szubsztituált indolo-kinoxalin-származékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány közelebbről az (I) általános képletű indolo-kinoxalin-származékok - a képletben Rí jelentése legfeljebb 4 azonos vagy eltérő szubsztituens, az 1-4-es és/vagy 7- -10-es helyzetben, amely szubsztituens halogénatom, előnyösen brómatom, legfeljebb 4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport, trifluor-metil-csoport vagy triklór-metil-csoport lehet, X jelentése -(CH2)nRz általános képletű csoport, az utóbbi képletben Rí jelentése -CN, ftálimido-, mórfolino-, -NH2, vagy -NR5R6 képletű csoport, ahol Rs és Rs jelentése egymástól függetlenül rövidszénláncú alkilcsoport, és n értéke 1 é6 4 közötti egész szám -valamint gyógyászatiig elfogadható, savakkal vagy halogénekkel, előnyösen jóddal, jód-monokloriddal vagy jód-monobromiddal alkotott addiciós termékeik előállítására vonatkozik. A találmány szerinti eljárással előállított új indolo-kinoxalin-származékok erős antivirális hatással rendelkeznek, és egy részük erős rákellenes hatást is mutat. Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját képezik azok a vegyületek, amelyek képletében X jelentése -(CH2)n-R2, általános képletű csoport, ahol R2 jelentése -N(CH3)2, és n értéke 1. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány a) eljárása értelmében úgy állíthatjuk elő, hogy a 6H-indolo[2,3-b]-kinoxalinokat 6-os helyzetben egy Hlg-CH2X képletű vegyülettel - a képletben Híg jelentése halogénatom - reagáltatjuk. A fenti reakcióban oldószerként például dimetil-szulfoxidot, dimetil-formamidot vagy dimetil-acetamidot használhatunk. A 6-os helyzetű alkilezés előnyösen alacsony hőmérsékleten játszatható le. A fenti alkilezési reakcióban melléktermékként kismennyiségben 5-alkilezett 5H-indolo[2,3-b]kinoxalin-származékok is képződnek. A fenti típusú reakciókat korábban oldószerként etanolban játszatták le [F. Knotz, Sei. Pharm. 39, 20 (1970); F. Knotz, W. Wendelin, Sei. Pharm. 43, 249 (1975)]. Az etanol alkalmazása azonban nem előnyös, mivel ilyen oldószerben, a megadott hőmérsékleten viszonylag kedvezőtlen a termék izomer-aránya. Az 5-alkilezett vegyületek lényegesen kisebb aktivitással rendelkeznek. Az 5-alkilezett vegyületeket - az alkilezetlen kiindulási vegyületekhez hasonlóan - kromatográfiásan, például szilikagélen végzett kromatografálással, eluensként például metilén-klorid és metanol elegyét használva távolíthatjuk el. A kiindulási vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy izatint o-fenilén-diaminnal kondenzálunk. Ha a fenti reakcióban aszimmetrikus o-fenilén-diamint használunk amely például az 1-, 2-, 3- vagy 4-monoszubsztituált kiindulási anyagok esetén szükséges -, általában izomerelegy keletkezik, amelynek szétválasztása bonyolult. A fenti nehézséget elkerülhetjük, ha a 6H-indolo[2,3-b]kinoxalinokat oxindol és 2- -nitrozo-toluidin kondenzálásával állítjuk elő, az 1. reakcióvázlat szerinti eljárással. A fenti reakcióvázlatban szereplő oxindol képletében R jelentése hidrogénatom. Ha R jelentése amino-alkil-csoport lenne, a kívánt aktív vegyületet elvileg egyetlen lépésben is előállíthatnánk.. A nehézségek elkerülésének másik módja, hogy N-alkilezett o-fenilén-diaminokat használunk, a reakció termékeként ezesetben 5-alkilezett 5H-indolo(2,3-b]kinoxalinokat kapunk, a 2. reakcióvázlat szerinti eljárásnak megfelelően. Az 5-ös helyzetben lévő szubsztituenst ezután ecetsavban oldott hidrogén-bromiddal forralva távolíthatjuk el. Az 5-alkilezett 5H-indolo[2,3-b]kinoxalin-származékok hőkezeléssel 6-alkilezett 6H-indolo[2,3-b]kinoxalin-származékokká rendezhetők át. Ha az 5-helyzetben amino-alkil-csoport van ez az átrendezési reakció az aktív vegyületek előállításának b) eljárási módját jelenti. Az indolo-kinoxalinok anionjai klór-acetonitrillel könnyen alkilezhetók, az a) eljárás szerint a reakció termékeként 6-(ciano-metil)-indolo-kinoxalinok képződnek, amelyek utólagos redukcióval 6-(2-amino-etil)-indolo-kinoxalinokká alakíthatók. A fenti típusú vegyületeket a 4. reakcióvázlat szerinti eljárással is előállíthatjuk. Az (1) általános képletű bázisok gyógyászatiig elfogadható addiciós vegyületekké - például hidrogén-kloriddá, oxaláttá, tartaráttá; és halogén-adduktummá, előnyösen jóddal, jód-monokloriddal vagy jód-monobromiddal alkotott adduktummá - alakíthatók. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek egyik igen érdekes csoportját az (I) általános képletű vegyületek foszíono-alkánsavakkal - például foszfono-hangyasavval, foszfono-ecetsavval, foszfono-propionsavval, foszfono-glikolsavval vagy foszfono-vajsavval, vagy ezek O-acetil-származékai-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
