201936. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izokinolinszármazékok előállítására

16

HU 201936 B

j) Di( 2-metoxi-etil)-(5,8,13,14)-te trahidro-14-metil-8,13-dioxo-benz[S,6)izoindolo[2,l-b]izokinolin-9-il)-to8zfá t

2.0 g 3. köztitermékbői ás 1,55 g 2-met- 5 oxi-etanolból és foszfor-oxi-kloridból frissen készített (2-metoxi-etil)-klór-foszfétból 2,07 g cím szerinti vegyületet kapunk, azzal az eltéréssel, hogy az oszlopot diklór-metán és aceton 4:1 térfogatarányú elegyével eluáljuk. 10 UV-spektrum W 242,2 nm, Eil=9,20

371.6 nm, Ei1=142; NMR-spektrum (CDCb) 6:

5,23 (5-H, d, J=17 Hz, 1H),

5,13 (5-H, d, J=17 Hz, 1H), 15

4.95 (14-H, q, J=7 Hz, 1H),

4,48 (POCHz, m, 4H),

3,68 (POCHzC/fc, m, 4H),

3.39 (OCHi s, 3H),

3.40 (OCH3 s, 3H), 20

1,57 (14-CHs, d, 7 Hz, 3H).

k) Di(ciklohexil-metil)- (5,8,13,14-te trahidro--14-metil-8,13-dioxo- benz[5,6]izoin dolo[ 2,1-bJ- izokinolin-9-il)-foszfát 25

4.0 g 3. köztitermékből és 8,22 g, foszfor-trikloridból és ciklohexil-metanolból frissen készített di(ciklohexil-metil)-klór-fo6zfátból 5,302 g cim szerinti vegyületet kapunk, 30 azzal az eltéréssel, hogy bepárlás után a szilárd maradékot 100 ml dietil-óterrel eldörzsöljűk és etil-acetát-kloroform elegyből kristályosítjuk.

UV-spektrum W 242,2 nm, Ei1=778, 35

369.6 nm, Ei^llü; NMR-spektrum (CDCb) 6:

5,25 (5-H, d, J=16 Hz, 1H),

5,15 (5-H, d, J=16 Hz, 1H),

4.96 (14-H, q, J=7 Hz, 1H), 40 4,09 (OCHz, m, 4H),

1,54 (14-CH3, d, J=7 Hz, 3H).

15

5. köztitermék 45

a) Dibenzil-(5,8,13,14-tetrahidro-14-metil-8,13-dioxo-benz[5,6 Jizoin dolo[2,1 - bjizokinolin-9-iI)-foszfát

50

3,3 ml dibenzil-fo8zfit 30 ml vízmentes benzollal készült, kevert oldatához 1,017 g N-klór-szukcinimidet adunk és a kapott oldatot 20 °C-on keverjük, a szukcinimidet szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet közel 55 5-10 ml-re koncentráljuk. A kapott oldatot ezután az alábbiak szerint használjuk fel.

134 g 60X-OS olajoB nátrium-hidrid-diszperziót nitrogénatmoszférában kétszer 15 ml 40-60 °C forráspontú petroléterrel olajmen- 60 tesre mosunk. A nátrium-hidridhez 25 ml vízmentes tetrahidrofuránt, majd 1,0 g 3. köztiterméket adunk, 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban. A kapott vörös oldatot jeges fürdőn 10 °C-ra hűtjük, és közel 5-10 ml 65

benzolos, a fentiek Bzerint frissen készített dibenzil-klór-foszfát-oldattal kezeljük. Az elegyet 2 órán keresztül 10 °C-on tartjuk, majd 20 °C-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 3 órán keresztül. A reakcióelegyet 500 ml vizzel hígítjuk és háromszor 250 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott zöld olajat diklór-metánban oldjuk és 300 mg szilikagélböl 96:4 térfogatarányú diklór-metén-aceton eleggyel készült oszlopra visszük. Az oszlopot diklór-metán és aceton 96:4 térfogatarányú elegyével eluáljuk, és 25 ml-es frakciókat szedünk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesitjük és bepároljuk, 1,211 g cim szerinti vegyületet kapunk, zöld hab formájában.

UV-spektrum X«««: 244 nm, Ei1=743,

374 nm, Ei*=112; NMR-spektrum (CDCb) 6:

5,20-5,40 (OC&CsHs, m, 4H),

5,23 (5-H, d, J=16 Hz, 1H),

5,13 (5-H, d, J=16 Hz, 1H),

4,95 (14-H, q, J=7 Hz, 1H),

1,55 (14-CH3, d, J=7 Hz, 3H).

A fentiek szerint eljárva állítjuk elő az alábbi kóztiterméket is.

b) Di(4-nitro-benzil)-(5,8,13,14-tetrahidro-14-metil-8,13-dioxo-benz[5,6]izoindolo[ 2,1-bJ-izokinolin-9-il)-foszfát

2,0 g 3. köztitermékből és 2,582 g di(p-nitro-benzil)-klór-foszfátból 3,662 g cím szerinti vegyületet kapunk.

UV-spektrum Xaa*: 244 nm, Ei1=330; NMR-spektrum (dí-DMSO) &:

5.48 (OCH2, d, J=8 Hz, 4H),

5,42 (5-H, d, J=18 Hz, 1H),

5,32 (5-H, d, J=18 Hz, 1H),

4,79 (14-H, q, J=7 Hz, 1H),

1.48 (14-CH3, d, J=7 Hz, 3H).

6. köztitermék

5,8,13,14-Tetrahidro-12-hidroxi-14-metil-benz[ 5,6Jizoin dolo[2,1 - bJizokinolin-8,13- dión

20 g N-formil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-metil-3-karbonsav és 31,78 g 5-hidroxi-1,4-naftokinon elegyéhez 160 ml ecetsavanhidridet adunk. A reakcióelegyet 100 °C-on 30 percen keresztül melegítjük, majd egy éjszakán keresztül 4 °C-on hütjük. A kivált csapadékot leszűrjük, dietil-éterrel mossuk, vákuumban szárítjuk és szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálóst diklór-metánnal végezzük. Cim szerinti vegyületet kapunk.

UV-spektrum Xmx: 243 nm, Ei^llOS,

397 nm, Ei1=381.

10