201936. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izokinolinszármazékok előállítására

25

HU 201936 B

26

Nátrium-etil-(5,8,13,14-tetrahidro-14-metil-8,13-dioxo-benz[5,6]izoindolo[2,l-b]izokinolin-9-il)-fosztá t

3,0 g 4b) köztitermék 150 ml acetonnal készült oldatához 3,0 g nátrium-jodidot adunk, és a reakcióele gyet 4 órán keresztül visszafolyató hűtó alatt forraljuk. Ezután újabb 3,0 g nátrium-jodidot adunk az elegyhez, és 16 órán keresztül visszafolyató hűtó alatt forraljuk. A reakcióelegyet 20 °C-ra hútjük és a kivált csapadékot szűréssel elválasztjuk, háromszor 30 ml acetonnal mossuk ób szárítjuk. 2,37 g cim szerinti vegyületet kapunk, zöld, szilárd anyag formájában. UV-spektrum Xm: 244,5 nm, Ei1=1050;

368,5 nm, Eix= 222; NMR-spektrum (de-DMSO) é:

5,41 (5-H, d, J=16 Hz, 1H),

5,30 (5-H, d, J=16 Hz, 1H),

4,82 (14-H, q, J=7 Hz, 1H),

3,90 (OCfttCHj, m, 2H),

1,49 (14-CHs, d, J= 7 Hz, 3H),

1,14 (OCH2CÄ, t, J=8 Hz, 3H).

4. példa

5. példa

Né tríum-fenil- (5,8,13,14- tetr&hi dro-14-metil-8,13- dioxo- benz[ 5,6]izoin dolo[2,1- bjizokinolin-9-il)-fo8ztét

67 mg 60X-O8 olajos nátrium-hidrid-diszperziót nitrogénatmoszférában kétszer 10 ml petroléterrel olajmentesre mosunk. A nátrium-hidridhez 10 ml vízmentes tetrahidrofuránt adunk, majd 500 mg 3. köztiterméket, 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban. A kapott oldatot 20 °C-on nitrogénatmoszférában 15 percen keresztül keverjük, majd 381 mg fenil-diklór-foszfáttal kezeljük. A reakcióelegyet 1 óra múlva 250 ml vízzel hígítjuk és háromszor 100 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az extrakció során sóoldat hozzáadásával diszpergáljuk a képződött emulziót. Az egyesitett szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott 769 mg olajos habot 15 ml tetrahidrofurán és 5 ml viz elegyében oldjuk, és 1 mól/1 koncentrációjú nátrium-hidroxid-oldattal meglúgositjuk. A reakcióelegyet 2 órán keresztül pH 9 értéken, majd 2 órán keresztül pH 12 értéken tartjuk, majd 50- -55 °C-ra melegítjük éB 5 ml vízzel és 5 ml tetrahidrofurénnal hígítjuk. 20 perc múlva a reakcióelegyet vákuumban koncentráljuk, a maradékot 150 ml vízzel hígítjuk és 2 mól/1 koncentrációjú hidrogán-klorid-oldattal pH 1-2-re savanyítjuk. A kapott elegyet háromszor 100 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az extrakció során sóoldat hozzáadásával diszpergáljuk a képződött emulziót. Az egyesitett szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott 705 mg sötétzöld habot 100 ml vizben Bzuszpendéljuk és a Bzuszpenzió pH-ját cseppenként adagolt 1 mól/1 koncentrációjú nátrium-hidroxid-oldattal 7,1-re állítjuk. A kapott elegyet szűrjük és a szűrletet fagyasztva szárítjuk. A kapott habot 100 ml acetonnal kezeljük és szárazra pároljuk. A kapott 400 mg szilárd anyagot 100 ml dietil-éterrel eldörzsölve 341 mg cim szerinti vegyületet kapunk, sötétzöld, szilárd anyag formájában.

UV-spektrum Xaut: 243,8 nm, Ei1=918,

369,2 nm, Ei1=174; NMR-spektrum (d6-DMS0) 4:

5,42 (5-H, d, J=16 Hz, 1H),

5,32 (5-H, d, J=16 Hz, 1H),

4,82 (14-H, q, J=7 Hz, 1H),

1,48 (14-CH3, d, J=7 Hz, 3H).

6, példa

Nétrium-(4-nitro-benzil)-5,8,13,14-tetrahidro-14-metil-8,13-dioxo-benz[5,6]izoindolo[2,l-bJ-izokinolin-9-il)-foszfát

1,359 g 5b) köztitermék 100 ml bután-2- -onnal készült szuszpenziójához 330 mg nátrium-jodidot adunk, és a reakcióelegyet 1,5 órán keresztül visBzafolyató hűtó alatt forraljuk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk és a maradékot háromszor 100 ml dietil-éterrel eldörzsöljük. 1,055 g zöld szinű, szilárd anyagot kapunk, amelyet szűréssel elválasztunk. 911 mg cim szerinti vegyületet kapunk zöld, szilárd anyag formájában.

UV-spektrum Xau: 243,8 nm, Ei1*^?,

265,2 nm, Eix=438,

368,8 nm, Eil=142; NMR-spektrum (d6-DMS0) 6:

5,39 (5-H, d, J=16 Hz, 1H),

5,29 (5-H, d, J=16 Hz, 1H),

5,09 (OCH2, d, J=7 Hz, 2H),

4,80 (14-H, q, J=7 Hz, 1H),

1,46 (14-CH3, d, J=7 Hz, 3H).

7. példa

Dinátrium-5,8,13,14-tetrahidro-8,13-dioxo-14- -metil-benz[5, ßjizoin dolo[2,1 - b}izokinolin-9- -il)-foszfét

1,6 g 5a) köztiterméket 5 ml vízmentes szén-tetrakloridban oldunk, és a kapott oldatot jeges fürdőn 0-5 °C-ra hűtjük. Az elegyet 20 °C-ra hagyjuk felmelegedni, és hozzáadunk 8 ml vízmentes szén-tetrakloridot, majd 5 ml diklór-metánt. A kapott oldatot nitrogénatmoszférában 0-5 °C-ra hűtjük, és 0,54 ml trimetil-szilil-jodiddal kezeljük. Az elegyet 5 percen keresztül 0-5 °C-on tartjuk, majd szárazra pároljuk és a maradék olajat 10 ml metanollal kezeljük. Az elegyet

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

15