201933. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új spiro[1H-1,4-benzodiazepin-3,4'-piperidin]-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 HU 201933 B 10 zás módjától, valamint a kezelés időtartamától függően azonban szükségesnek bizonyulhat, hogy a fent megadott dózisoktól eltérjünk. Egyes esetekben a fent megadott dózisoknál kisebb hatóanyag-mennyiség is elegendő lehet, mig más esetekben ennél nagyobb dózisra van szükség. A mindenkor szükséges dózist és az adagolás optimális módját szaktudása alapján szakember könnyen megállapíthatja. 1. példa 7-klór-5-fenil-spiro[lH-l,4-benzodiazepin-3,4’-piperidin]-2(3H)-on 3,5 g (7,3 mmól) 7-klór-5-fenil-N’-benziloxi- kar bonil-spiro[ 1H-1,4- be nzodiazepin-3,4’-piperidin]-2(3H)-ont 40-60 °C-on 50 ml petroléterben szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 0 °C-on keverés közben 6 ml 38%-os HBr-jégecet-oldatot adunk. A reakcióelegyet 20 °C-on 3 órán át keverjük, utána a keletkezett hidrobromidot leszivatjuk és petroléterrel háromszor mossuk. A sót vízben oldjuk, az oldatot dietil-éterrel kirázzuk, majd lOX-os ammónium-hidroxid-oldattal lúgositjuk. A felszabadított bázist diklór-metánnal extraháljuk, a szerves oldatot vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és aktív szénen ét szűrjük. Az oldatból a cím szerinti termék hidrokloridját [(1) képletü vegyület] sósavas dietil-éterrel kicsapjuk. A hidrokloridot szűrjük, dietil-éterrel mossuk, majd 155 °C-on vákuumban, kálium-hidroxid felett szárítjuk. A homokszinű por alakjában kapott termék 225-230 °C-on olvad. Hozam: az elméleti hozam 73%-a. A kiindulási anyag előállítása: 7-klór-5-fenil-l’-benziloxikarbonil-spiro[lH-l,4-benzodiazepin-3,4’-piperidin]-2(3H)-on ((1’) képletű vegyület] 4,0 g (9,3 mmól) 7-klór-5-fenil-l’-benzil-spiro[lH-l,4-benzodiazepin-3,4’-piperidin]-2(3H)-on és 2,4 g (0,029 mól) finomra aprított nátrium-hidrogén-karbonát 80 ml vízmentes kloroformmal készített elegyéhez klórhangyasav-benzilészter toluollal készített 50%-os oldatának 10 g-ját 0,029 mól) adjuk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk és utána jégre öntjük. A szerves fázist 10%-os nétrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd oldószermentesitjük. Az enyhén barnás, olajos maradék petrolóter hozzáadáséra kristályosodik. A terméket leszivatjuk, petroléterrel mossuk és 60 °C-on vákuumban szárítjuk. Hozam: 4,0 g (90%), op.: 202—204 °C. 7-klót—5-fenil-l ’-benzü-spiro] lH-l,4-benzodiazepin-3,4’-piperidin]-2(3H)-on f(2) képletű vegyület] 2,0 g (4,4 mmól) N-(2-benzoil-4-klór-fenil)-4-amino-l-benzil-piperidinkarboxiamidet keverés közben 10 ml etilén-glikolban 2 órán át 180-190 °C-on tartunk. A szobahőmérsékletre lehűlt reakcióelegyet 30 ml diklór-metánnal higitjuk és jeges vizet adunk hozzá. Az elegyet diklór-metánnal kétszer extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan (Kieselgel 60 Merck, diklór-metán éB metanol 9:1 arányú elegye) tisztítjuk. Hozam: 1,5 g (79%), op.: 234 °C. A kiindulási anyag előállítása: A) l-benzil-4-amino-4-piperidinokarbonsav-2’-benzoil-4’-klói—anilid [(2*) képletű vegyület] 40 g (0,17 mól) 2-amino-5-klór-acetofenon és 80 g (0,24 mól) l-benzil-4-amino-4-piperidinkarbonsavklorid-dihiroklorid 900 ml diklór-metánnal készített elegyéhez 0 °C-on nitrogéngáz atmoszféra alatt keverés közben 60 g (0,6 mól) trietil-amint csepegtetünk. A reakcióelegyet 0 °C-on egy órán ét, majd 20 °C-on 2 órán ót keverjük, utána jégre öntjük. A pH értéket nátrium-hidroxid-oldattal 10-re állítjuk, és az elegyet diklór-metánnal extraháljuk. A szárított szerves fázisokat szárazra pároljuk. Tisztítás céljából a maradékot Kieselgel 60 (Merck) oszlopra felvisszük, majd először diklór-metán és jégecet 3:2 arányú elegyével, utána diklór-metán és metanol 9:1 arányú elegyével eluáljuk. Hozam: 46 g (51%). b) l-benzil-4-amino-4-piperidinkarbonsavklorid-dihidroklorid [{2") képletű vegyület] 10 g finomra porított l-benzil-4-amino-4-piperidinkarbon6av 111 ml diklór-metánnal készített szuszpenzióján keresztül 0 °C-on 1 órán át sósavgázt buborékoltatunk. A gáz bevezetését folytatva az elegyhez több részletben 26 g foszfor-pentaklorid 200 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 0 °C-on még 4 órán át keverjük, majd a terméket üvegszűrőn a légnedvesség kizárása mellett leszivatjuk, és 60- -80 °C-os petroléterrel, majd utána diklór-metánnal alaposan mossuk. A kapott nyers terméket tisztítás nélkül alkalmazzuk a következő reakciólépésben. 2* példa 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
