201931. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-karba-(1-detia)-3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
7 HU 201931 B 8 8,9Hz, N-CH-CH=CH), 4,91 (dd, 1H, J=8,8 és 7,4Hz, OCH2CH), 4,65 (t, 1H, J=8,9Hz, az OCHzCH egyike), 4,61 (d, 1H, J=15Hz, az ArCH2 egyike), 4,55 (d, 1H, J=4,8Hz, C-3 H), 4,20 (dd, 1H, J=7,4 és 8,8 Hz, OCHzCH egyike), 4,11 (dd, 1H, J=4,8 és 8,9Hz), C-4 H), 4,02 (d, 1H, J=15Hz, az ArCH2 egyike). Elemanalizis a C25H22N2O4 képlet alapján: számított: C: 72.44, H: 5.35%; mért: C: 72.44, H: 5.41%. 8. példa Az l-benzil-3ß-[(S)-4-fenil-oxazolidin-2-on-3- -il ]-4ß-[2-(3-metoxi-fenil)-etil)-azetidin-2-on előállítása 0,552 g (1,22 mmól), az 5. példában leírtak szerint előállított 3-metoxi-sztirillel szubsztituált azetidinont 20 ml diklór-metánban hidrogénezzük szobahőmérsékleten, ballonnyomáson, 0,052 g 5% Pd/szén katalizátor felett, 3 órán keresztül. A reakciókeveréket celiten átszűrve, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolitva, 0,555 g (100%) megfelelő 4ß-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-azetidinont (8. vegyület) nyerünt fehér szilárd anyag alakjában. Hexán/etil-acetát elegyből átkristályositva, hosszú tűs kristályokat kapunk. Op.: 134-135 °C. [oC]d23=+38,6° (c=2,2, CHCI3). IR (CHCI3): 3010, 1755, 1605, 1590, 1410 cm*1. lH-NMR, delta: 7,44-6,42 (m, 14H, ArH), 4,97- -4,78 (széles t, 1H, OCH2CH), 4,68 (t, 1H, J=9Hz az OCH2 egyike), 4,64-4,59 (széles d, 1H, C-3 H), 4,32 (s, 2H, ArCH2), 4,77 (dd, 1H, j=6,4 és 9,0Hz, az OCH2 egyike), 3,77 (s, 3H, OCH3), 3,57 (dt, 1H, J=6,6 és 4,9Hz, C-4 H), 2,36 (széles t, 1H, J=8Hz, ArCtoCto), 1,56- -1,44 (széles q, 1H, ArCH2CH2). 9. példa A metil-5-l 3ß-(terc-butil-oxi-karbonil-amino)-azetidin-2-on-4ß-il)-3-oxo-pentanoät előállítása 0,548 g (79 mmól) litiumhuzalt adunk 55 ml -78 °C hőmérsékletű ammóniához, és a keveréket rövid időre felmelegitjük, hogy a fém beolvadjon, majd pozitív argongáz nyomás alatt visszahűtjük -78 °C hőmérsékletre. A sötétkék oldathoz először 12 ml terc-butanolt, majd 5 perc alatt, egy kanülön át 24 ml tetrahidrofurán/terc-butanol, 3:1 elegyben oldott 2,36 g (5,17 mmól) l-benzil-3ß-(4-fenil-oxazolidin-2-on-3-il)-4ß-[2-(3-metoxi-fenil)-ttl.ill-azelidin-2-oiit adunk. Pontosan 30 perces kevcrtelés ulún 2 ml száraz benzolt itihiuk u; nblal 111'/, kh, I peri' elmúltával a kék szin eltűnik. 6,08 g (79 mmól) ammónium-acetátot adunk a reakcióelegyhez, a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és egy higanyos buborékoltatón keresztül eldesztilláljuk az ammónia nagy részét. Csökkentett nyomáson, 40 °(5 hőmérsékleten eltávolítjuk az oldószert és az ammónia maradékát. A visszamaradó fehér szilárd anyagot 50 ml tetrahidrofurán/viz, 1:1 elegyben szuszpendáljuk, a kémhatást 3N sósavval pH=8 értékre állítjuk be, és 1,8 ml (7,8 mmól di-terc-butil-dikarbonátot adunk hozzá. A kétfázisú keveréket erélyesen kevertetjük 12 órán keresztül, majd 200 ml diklór-metán és 50 ml víz között megoszlatjuk. A vizes fázist újabb 50 ml diklór-metánnal extraháljuk, és az egyesített szerves fázist 50 ml telitett, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot 110 g szilikagélen kromatografáljuk 40% hexánt tartalmazó etil-acetáttal. 1,23 g részlegesen tisztított dihidroaromás 3ß-terc-butil-oxi-karbonil-amino-4ß-[2-(5-metoxi-ciklohex-l,4-dién)-etil]-azetidin-2-ont kapunk viaszos anyag alakjában. A diénterméket 25 ml metanol/diklór-metán, 1:1 elegyben oldjuk, hozzáadunk egy csepp piridint és kb. 1 mg Sudan III festéket (Aldrich Chemical Co.,), és addig ozonizálunk -78 °C hőmérsékleten, amíg a vörös szín el nem tűnik. 3 ml dimetil-szulfidot adunk az oldathoz, a hűtőfürdót eltávolítjuk és szobahőmérsékleten kevertetünk 5 órán keresztül. A halvány narancssárga oldatot 100 ml sóoldathoz öntjük, és 200 ml, majd 50 ml diklór-metánnal extrahálunk. Az egyesített szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk és betöményitjük. A bepárlási maradékot 65 g szilikagélen kromatografáljuk 7% izopropanolt tartalmazó diklór-metánnal, és igy 0,97 g (60%-a 8 vegyületböl) metil-5-[3ű-(terc-butil-oxi-karbonil-amino)-azetidin-2- -on-4/j-il]-3-oxo-pentanoátot kapunk szenynyes fehér szilárd anyag alakjában. Toluolból átkristályositva, színtelen tűs kristályokat kapunk. Op.: 122-123 °C. [oC]d20=+48,6° (c=l,4, CHCI3). IR (CHCI3) 3430, 3420, 3340 (széles), 3020, 2990, 1770, 1720, 1510, 1370, 1250, 1160 cm*1. 1H-NMR (CDCI3), delta: 6,51 (széles s, 1H, ß-laktám NH-ja), 5,50 (széles d, 1H, butil-oxi-karbonil-NH), 5,05-4,98 (m, C-3 H), 3,83-3,71 (m, 1H, C-4 H), (s, 3H, OCH3), 3,48 (s, 2H, COCH2CO), 2,74-2,56 (m, 2H, CH2CH.2CO), 1,93- -1,74 (m, 2H, CH2CH2CO), 1,45 (s, 9H, terc-butil). Elemanalizis a C14H22N2O6 képlet alapján: számított: C: 53.19, H: 7.06%; mért: C: 53.56, li: 7.11%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6 65
