201931. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-karba-(1-detia)-3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
3 HU 201931 B 4 A elmondottak szemléltetésére az alábbiakban példákat adunk meg. A példák kimondottan szemléltető célzatúak, igy a találmány oltalmi körét nem korlátozzák. 1. példa Az (S)-4-fenil-oxazolidin-2-on előállítása 25,3 g (167,4 mmól) L-fenil-glicin 60 ml 3N vizes nátrium-hidroxid oldatban készült oldatához 0 °C hőmérsékleten, keverés közben, több adagban elosztva hozzáadunk 8 ml etil-klór-formiátot. A kicsapódó fenil-glicin beoldására további 35 ml 3N vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá, amit 4 ml etil-klór-formiát hozzáadása követ. Ezt 65 ml 3N vizes nátrium-hidroxid oldattal és 8 ml etil-klór-formiáttal (összesen 20 ml, 209 mmól) megismételjük kb. 10 perc leforgása alatt. Az oldatot 1 órán keresztül kevertetjük 0 °C hőmérsékleten, majd 6M kénsavval megsavanyitjuk, és a kicsapódó karbamátot 8% izopropanolt tartalmazó diklór-metán 2x300 milliliterével kiextraháljuk. Az egyesített szerves kivonatot nátrium-szulfáttal szárítjuk, és bepároljuk, 37,3 g N-etoxi-karbonil-L-fenil-glicint nyerve fehér szilárd anyag alakjában. A karbamátot 170 ml tetrahidrofuránban oldjuk, 0 °C hőmérsékletre hűtjük és 33,5 ml 10M borán-dimetil-szulfid oldatot adunk hozzá, majd szobahőmérsékleten kevertetjük 17 órán keresztül. A boránfelesleget 100 ml víz óvatos hozzáadásával elbontjuk, és a tetrahidrofurán fötömegét csökkentett nyomáson elpároljuk. A fehér pépet 350 ml vízzel hígítjuk, és 2x500 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesitett szerves kivonatokat 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk, 27,4 g (S)-2-etoxi-karbonil-amino-2-fenil-etanolt nyerve fehér szilárd anyag formájában. A nyers alkoholt 200 ml tetrahidrofuránban oldjuk, 0 °C hőmérsékletűre hütjük, és 6 ml 2M n-butil-lítium-hexános oldatot adunk hozzá. Miután az oldatot 6 órán át 55 °C hőmérsékleten tartottuk, 1 ml ecetsavat adunk hozzá és bepároljuk. A bepárlási maradékot 300 ml diklór-metánban oldjuk, 100 ml sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, és fehér szilárd anyagig pároljuk. Toluolból átkristályositva 17,14 g (63%) (S)-4-fenil-oxazolidin-2-ont nyerünk. Op.: 132-133 °C. [=C]d20=+49,5° (c=2,l, CHClj). IR (CHCb): 3460, 3020, 1760, 1500, 1480, 1460, 1400, 1230 cm*1. íH-NMR, delta: 7,45-7,30 (m, 5H, ArH), 6,42 (széles s, 1H, NH), 4,96 (széles t, 1H, J=7,8Hz), OCH2CH), 4,72 (t, 1H, J=8,6Hz, az 4 OCH2 egyike), 4,17 (dd, 111, J=6,7Hz, 8,7Hz, az OCH2CH egyike). Elemanalizis a C8H9NO2 képlet alapján: számított: C: 66.24, H: 5.56X; mért: C:66.16, H: 5.62%. 2. példa Az (Sh-l-fenil-oxazolidin-2-on-3-il-ecetsav előállítása 1,07 g (6,54 mmól) (S)-4-fenil-oxazolidin-2-on 15 ml tetrahidrofuránban készült 0 °C hőmérsékletű oldatához keverés közben hozzáadunk 0,32 g 60 %-os olajos nátrium-hidrid diszperziót (8,0 mmól).- Amikor a gázfejlődés kb. 10 perc múlva megszűnik, 0,87 ml (7,8 mmól) etil-bróm-acetátot adunk , a reakciókeverékhez. 2 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetünk, majd 50 ml 2N vizes nátrium-hidroxid oldat hozzáadása után erőteljesen kevertetünk szobahőmérsékleten 1 órán át, és végül a reakciókeveréket 50 ml hexán és 5Ó ml víz között megoszlatjuk. A vizes fázist elválasztjuk, 6M vizes kénsavval megsavanyitjuk, és 2x200 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat nátrium-szulfáttal szárítjuk, és sűrű olajjá pároljuk, amit 4 ml meleg toluolban oldunk, kristállyal beoltjuk, és egy éjszakán át hagyjuk kristályosodni. Szűréssel 1,33 g (92%) (S)-4-fenil-oxazolidin-2-on-3-il-ecetsavat nyerünk. Op.: 106-108 °C. [ot]ü22=+173° (c=2,0, CHCb). IR (CHCb): 3500-2500 (nagyon széles), 1760 (széles), 1480, 1460, 1430, 1230 cm-1. 1H-NMR, delta: 11,2 (széles s, 1H, COOH), 7,47-7,25 lm, 5H, ArH), 5,05 (t, 1H, J=8,4Hz, OCH2CH), 4,72 (t, 1H, J=8,8Hz, az OCH2CH egyike), 4,32 (d, 1H, J=18,4Hz, az NCH2 egyike, 4,17 (t, 1H, J 28,4Hz, az OCH2CH egyike), 3,41 (d, 1H, J=18,4Hz, az NCH2 egyike). Elemanalizis a C11H11NO4 képlet alapján: számított: C: 59.72, H: 5.01%; mért: C: 59.83, H: 5,00%. 3. példa Az (S )-4-fen il-o.\azolidin-2-on-3-il-acetil-k lórid előállítása Egy 250 milliliteres gömblombikba, melyet visszafolyatós hűtővel és kalcium-szulfátos száritócsővel láttunk el, bemérünk 5,3 g (23,96 mmól) (S)-4-fenil-oxazolidin-2- -on-3-il-ecetsavat és 60 ml Loluolt. A szusz5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
