201930. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azónia-spironortropanol-észterek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 201930 B 16 vánosságra hozott szabadalmi leírás szerint előállítva), a másik csepegtető tölcsérbe 150 ml vízmentes acetonitrilben oldott 2,43 g (0,015 mól) N,N-karbonil-diimidazolt teszünk. A két oldatnak körülbelül 1/4 térfogatrészét egyidejűleg, keverés közben a keverőlombikba engedjük, még 15 percig keverjük, és az igy képződött imidazolid-oldatot a nedvesség szigorú kizárása mellett a reaktorba átvezetjük, amelyben a 3oC-hidroxi-nortropón-8-spiro-1 ’-pirrolidinium-heptán-szulfonát-oldatot szobahőmérsékleten keverjük. Ezt a folyamatot még háromszor megismételjük, amíg az összes reagenst összekevertük. Ezután a reakciókeveréket 2 órán ót visszafolyatás közben forraljuk és éjszakán át szobahőmérsékletre lehűtjük. A reakciókeveréket rotációs bepárlóban vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot kovasavgél-oszlopon (például Kieselgel 60, 0,063-0,200 mm, Merck Nr. 7734) kromatográfiásan tisztítjuk. A mozgó fázis: 1,2-diklór-etán : ecetsav : metanol : víz, 57 : 23 : 13 : 7 (térfogatarány). A kitermelés 870 mg (14%) 3oC-(4,4’-difluor)-benziloil-oxi-nortropán-8-spiro-l’-pirrolidiníum-heptónszulfonát. Ezt a terméket átengedjük egy erősen bázisos, kloridformójú ioncserélővel (például Lewatit (*) MP500) töltött oszlopon, igy kapjuk a cim szerinti vegyületet. A nyersterméket izopropanolból átkristályosítjuk, etil-acetáttal mossuk és súlyállandóságig 40 °C-on vákuumban szárítjuk. A kitermelés 470 mg, mint izopropanollal képezett keverékkristály (1 : 1). Olvadáspont: 242-245 °C. Tömegspektrum (FD-MS): m/e = 428 (molekula-kation). IR spektrum (KBr): ó = 1508, 1603, 1733 cm-1. *H-MMR spektrum (250 MHz, D2O, é-értékek ppm-ben, TSP=0-ra vonatkoztatva): é = 1,44- -1,57 (m, 2H, H-6a, H-7a), 2,00-2,20 (m, 8H, H-2a és H-4a, H-6b, H-7b, H-3’, H-4’), 2,57 és 2,64 (2xm, 2H, H-2b és H-4b), 3,38 és 3,60 (2xm, 4H, H-2’, H-5’), 3,73 (m, 2H, H-l, H-5), 5,27 (t, 1H, H-3), 7,19 és 7,42 (2xm, 8H, aromás protonok). 15 9. példa 3cC-(4,4’-Dimetil)-benziloil-oxi-nortropén-8- -spiro-1 '-pirrolidinium-klorid A 8. példában leírtak szerint járunk el, de kiindulási anyagként 4,4’-difluor-benzilsav helyett 4,4’-dimetil-benzilsavat [J.G. Cannon: J. Org. Chem. 25, 959-962 (1960) szerint előállítva] alkalmazunk. A kitermelés 1,68 g. Olvadáspont: 275 °C. Tömegspektrura (FD-MS): m/e = 420 (molekula-kation). IR spektrum (KBr): 9 = 1508, 1612 (gyenge), 1718 cm'1. *H-MMR spektrum (250 MHz, D2O, é-értékek ppm-ben, TSP=0-ra vonatkoztatva): é = 1,47-1,51 (m, 2H, H-6a, H-7a), 1,79-2,21 (m, 8H, H-2a, H-4a, H-6b, H-7b, H-3’, H-4’), 2,33 (s, 6H, 2xCH3), 2,48-2,66 (m, 2H, H-2b,H-4b), 3,34 és 3,58 (2xm, 4H, H-2’ és H-5’), 3,67 (m, 2H, H-l, H-5), 5,23 (t, 1H, H-3), 7,20- -7,31 (m, 8H, aromás protonok). 10. példa 3oC- (4,4 ’-Di-n-b u til-oxi- benziloil-oxihnortropán-8-spiro-l ’-pirrolidinium-klorid A 8. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként a 4,4'-difluor-benzilsav helyett 4,4’-di-n-butil-oxi-benzilsavat [J.G. Cannon: J. Org. Chem. 25, 959-962 (1960) szerint előállítva] alkalmazzuk. A kitermelés 240 mg szobahőmérsékleten elfolyó kristály. Tömegspektrum (FD-MS): m/e 536 (molekula-kation). IR spektrum (KBr): 9 = 1508, 1580 (gyenge), 1608, 1734 cm-1. ^-MMR spektrum (250 MHz, CDCbm é-értékek ppm-ben, TMS=0-ra vonatkoztatva): é = = 0,96 (t, 6H, 2xCHs az n-butil-oxi-ból), 1,47 (t, q, 4H, 2xCH3 az n-butil-oxi-ból), 1,53-1,63 (m, 2H, H-6a, H-7a), 1,76 (t, t, 4H, 2xCHí az n-butil-oxi-ból), 1,80-2,30 (m, 8H, H-2a, H-4a, H-6b, H-7b, H-3’, H-4’), 2,62-2,77 (m, 2H, H-2b, H-4b), 3,65 és 3,99 (2xm, 4H, H-2’ és H-5’), 3,94 (t, 4H, 2xCHz az n-butil-oxi-ból), 4,16 (m, 2H, H-l, H-5), 5,28 (t, 1H, H-3), 6,84 és 7,25 (2xd, 8H, aromás protonok). 11. példa 3cC-(4-n-Butil-oxi-benziloil-oxi)-nortropán-8- -spiro-1 ’-pirrolidinium-klorid A 8. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként a 4,4’-difluor-benzilsav helyett a 4-n-butil-oxi-benzilsavat [C.D. Shacklett és H.A. Smith: J. Am. Chem. Soc. 75, 2654-2657 (1953) szerint előállítva] alkalmazzuk. A kitermelés 250 mg. Olvadáspont: 206 °C. Tömegspektrum (FD-MS): m/e = 464 (molekula-kation). IR spektrum (KBr): 9 = 1512, 1609, 1742 cm*1. *H-MMR spektrum (250 MHz, CDCI3, é-értékek ppm-ben, TMS=0-ra vonatkoztatva): é = 0,97 (t, 3H, CH3 az n-butil-oxi-ból), 1,50 (t, q, 2H, CH2 az n-butil-oxi-ból), 1,56-1,64 (m, 2H, H-6a, H-7a), 1,77 (t, t, 2H, CHz az n-butil-oxi-ból), 1,84-2,45 (m, 8H, H-2a), H-4a, H-6b, H-7b, H-3’, H-4’), 2,65-2,85 (m, 2H, H-2b, H-4b), 3,58 és 3,95 (2xm, 4H, H-2’ és H-5’), 3,95 (t, 2H, CH2 az n-butil-oxi-ból), 4,08 (m, 2H, H-l és H-5), 5,30 (t, 1H, H-3), 6,84 (d) és 7,26-7,37 (m, 9H, aromás protonok). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
