201930. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azónia-spironortropanol-észterek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

11

HU 201930 B

12

la-kation).

IR spektrum (KBr): ^ = 3320, 892 cm"1.

XH-MMR spektrum (250 MHz, DíO, TSP=0-ra): 8 = 2,00 (2H, H-6a, H-7a), 2,22-2,62 (6H, H-2, H-4, H-6b, H-7b), 3,50 és 3,65 (4H, H-2’ és H-6’), 4,01 és 4,08 (4H, H-2’ és H-6’), 4,18 (1H, H-3), 4,22 (2H, H-l és H-5).

2) 3eC-Benziloil-oxi-nortropán 8-spiro-4’-morfolinium-klorid

7,5 g (32 mmól) 3cC-hidroxi-nortropán-8- -spiro-4’morfolinium-kloridot 650 ml vízmentes acetonitrilben szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz 0,587 g (4,8 mmól) 4-(dimetil-aminoj-piridint adunk. Az elegyhez ezután 79 °C-on keverés közben 26 g (92,8 mmól) benzilsav-imidazolidot adunk részletekben, 3 óra alatt. A reakciókeveréket 7 napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk és a tiszta kristályos terméket leszivatjuk. A kristályokat 2 órán ét 40 °C-on vákuumban szárítjuk. A kitermelés 8,4 g (60X).

Olvadáspont bomlás közben: 225 °C. Tömegspektrum (FD-MS): m/e = 408 (molekula-kation).

IR spektrum (KBr): 0 = 3410, 3183, 1731,

1492, 703 cm"1.

1H-MMR spektrum (250 MHz, D2O, TSP=0-ra): 8 = 1,51 (2H, H-6a, H-7a), 2,00 (4H, H-2a, H-4a, H-6b, H-7b), 2,63 (2H, H-2b, H-4b), 3,38 és 3,64 (4H, H-2’ és H-6’), 3,99 és 4,04 (4H, H-3’ és H-5'), 4,09 (2H, H-l, H-5), 5,30 (1H, H-3), 7,46 (10H, a benzilsav aromás protonjai).

5. példa

3cC-Benziloil-oxi-nortropán-8-spiro-l ’-pirrolidino[3’,4 ’-b]kinoxalinium-bromid

1) 3oC-Hidroxi-nortropán-8-spiro-l’-pirrolidino[ 31,4 ’- b) kinoxaliniu m- b romid

5,57 g (43,6 mmól) nortropint 100 ml kloroformban feloldunk, és az oldatba 4,58 ml (43,6 mmól) dietil-amint és 13,85 g (43,6 mmól) 2,3-bisz(bróm-metil)-kinoxalint keverünk. A felmelegedett reakciókeveréket 20 °C-ra lehűtjük, ekkor a termék kristályos formában kiválik. A terméket leszivatjuk, kloroformmal mossuk és 22 órán át 55 °C-on vákuumban szárítjuk. A kitermelés 11,1 g (71X).

Olvadáspont bomlás közben: 283 °C. Tömegspektrum (FD-SD): m/e = 282 (molekula-kation).

IR spektrum (KBr): ^ = 3345, 1504, 773 cm"1. 41-MMR spektrum (250 MHz, D2O, TSP=0-ra): 8 = 2,21 (2H, H-6a, H-7a), 2,53-289 (6H, H-2, H-4, H-6b, H-7b), 4,29 (2H, H-l és H-5), 4,31 (1H, H-3), 5,21 és 5,41 (mindegyik 2H, H-2’ és H-5’), 7,94-8,05 (2H, kinoxalin-o-proto-nok), 8,11-8,22 (2H, kínoxalin-m-protonok).

2) 3oC-Benziloil-oxi-nortropán-8-spiro-l’-pirrolidinof 3 ’,4 ’- b ] kinoxalinium- broraid

5,0 g (1,39 mmól) 3oC-hidroxi-nortropán-8-spiro-l’-pirrolidino[3’,4’-b)kinoxalinium-bromidot 130 ml száraz dimetil-szulfoxid és 100 ml 6záraz acetonitril keverékében szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 0,26 g (2,09 mmól) 4-dimetil-amino-piridint adunk és 78 °C-ra felmelegitjük. Az elegyhez erélyes keverés közben 30 percenként, három részletben 7,74 g (27,8 mmól) benzilsav-imidazolidot adunk, és az elegyet még 2,5 órán át 78 °C-on keverjük. Ezután a reakciókeveréket 20 °C-ra lehűtjük és szűrjük. A szűrési maradékot eldobjuk, a szűrletet körülbelül 0,2 mbar nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 500 ml forrásban lévő izopropanollal extraháljuk és forrón szűrjük. A szűrési maradékot eldobjuk, a szűrletet 200 ml-re bepároljuk. A termék szobahőmérsékleten éjszakán át kikristályosodik, ezt leszivatjuk, hideg izopropanollal mossuk és 2 órán át 55 °C-on vákuumban szárítjuk. A kitermelés

3,5 g (44X).

Olvadáspont bomlás közben: 205 °C. Tömegspektrum (FD-MS): m/e = 492 (molekula-kation).

IR spektrum (KBr): = 3375, 1730, 1504,

763 cm-1.

ty-MMR spektrum (250 MHz, CDCI3/CD3OD 3 : 1, TMS=0-ra): 8 = 1,78 (2H, H-6a, H-7a),

2,08 (2H, H-2a, H-4a), 2,20 (2H, H-6b, H-7b), 2,85 (2H, H-2b, H-4b), 4,23 (2H, H-l, H-5), 4,62 (4H, H-2’, H-5’), 5,35 (1H, H-3), 7,30- -7,48 (10H, benzilsav protonok), 7,84-7,97

(2H, kinoxalin-o-protonok), 8,07-8,22 (2H, kinoxalin-m-protonok).

6. példa

3oC-Benziloil-oxi-nortropán-8-spiro-2’-(2’-aza-3H-fenolénium)-bromid

1) 1,62 g (12,7 mmól) nortropin 75 ml N,N-dimetil-formamiddal készített oldatába 1,33 ml (12,7 mmól) dietil-amint és 4 g (12,7 mmól) l,8-bisz(bróm-metil)-naftalint keverünk. A kissé felmelegedett reakciókeverékböl a termék 2 óra alatt kikristályosodik. A terméket leszivatjuk, kevés N.N-dimetil-formamiddal mossuk és 2 órán át 55 °C-on vákuumban szárítjuk. A kitermelés 3,5 g (76X). Olvadáspont bomlás közben: 330 °C. Tömegspektrum (FD-MS): m/e = 280 (molekula-kation).

IR spektrum (KBr): 0 = 3410, 1604,

1512 cm"1.

1H-MMR spektrum (250 MHz, CDCI3/CD3OD 3 : 1, a 8-értékek TMS=0-ra vonatkoztatva) 8 = 2,02 (2H, H-6a, H-7a), 2,39-2,85 (6H, H-2, H-4, H-6b, H-7b), 3,92 (2H, H-l, H-5), 4,28 (1H, H-3), 5,01 és 5,16 (4H, H-l’ és H-3’),

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

8