201926. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-(3-hidroxi-4-piperidil)-benzamid-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9 HU 201926 B 10 célokra általánosan használt eljárások segítségével. A kiindulási anyagként használt vegyületek egy része ismert, mig mások újak. Az új vegyületeket hasonló vegyületek előállítására használt eljárásokkal analóg módon állíthatjuk elő. A köztitermékek előállítását néhány esetben alább részletesen ismertetjük. A (II—a) általános képletü kiindulási vegyületeket a megfelelően szubsztituált (XI) általános képletü piperidinból állíthatjuk elő, oly módon, hogy azt egy (V) általános képletű vegyülettel vagy annak reakcióképes származékával reagáltatjuk, az (I) általános képletü vegyületek (IV) és (V) általános képletü vegyületekböl való előállításával kapcsolatban már ismertetett amidálási reakciókörülmények között, majd az Így kapott (XII) általános képletü vegyületből a P védőcsoportot ismert módon - például savam vagy lúgos közegben végzett hidrolízissel vagy katalitikus hidrogénezéssel, a védőcsoporttól függően - eltávolítjuk (8. reakcióvázlat). A fenti reakcióvázlat képleteiben P jelentése megfelelő védőcsoport, amely hidrogénezéssel vagy hidrolízissel könnyen eltávolítható. Előnyös védőcsoportok például a hidrogenolízissel eltávolítható csoportok közül a benzilcsoport és hasonló csoportok, a hidrolízissel eltávolítható csoportok közül például az 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport és a hasonló csoportok. A (II—b—1) általános képletü vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (XIII) általános képletü vegyületet (MX^Alk-W1) vagy annak prekurzorát egy (Il-a) általános képletü piperidinnel reagáltatjuk. A (II-b-1-a) általános képletü vegyületeket - azaz az olyan (II—b—1) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében X1 jelentése y NR6 általános képletü csoport - például úgy állíthatjuk elő, hogy egy (Il-a) általános képletü piperidint egy megfelelően védett (XIII-a) általános képletü aminnal reduktívan N-alkilezünk. A fenti reduktív N-alkilezési reakciót célszerűen a reaktánsok elegyének megfelelő, a reakció szempontjából inert oldószerben való katalitikus hidrogénezésével játszathatjuk le, a katalitikus hidrogénezést ismert módon végezhetjük el. A fenti reduktív N-alkilezést ismert redukciós eljárásokkal is elvégezhetjük, oly módon, hogy a reaktánsok kevert, és kívánt esetben melegített elegyét redukálószerrel - például nátriüm-ciano-bór-hidriddel, nátrium-bór-hidriddel, hangyasavval vagy annak sójával, például ammóniumsójával - kezeljük, majd a kapott (XIV) általános képletü köztitermékből a Pl védócsoportot savas vagy lúgos vizes közegben végzett hidrolízissel eltávolítjuk (9. reakcióvázlat). A P1 védőcsoport a fenti reakcióvázlatban hidrolízissel eltávolítható csoportot, például 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot jelent. A (II-b-1-a) általános képletü köztitermékeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (II— -a) általános képletü piperidinszármazékot egy megfelelő, (XIII-b) általános képletü aöetonitrilszármazékkal reagáltatunk, majd az Így kapott (XV) általános képletü köztitermék cianocsoportját redukáljuk (10. reakcióvázlat). A (XIII-a), (XIII-b) és (XV) általános képletben Alk’ jelentése azonos az Alk jelentésére megadottal, azzal az eltéréssel, hogy egy metiléncsoporttal rövidebb, mint az Alk csoport. A (XV) általános képletü vegyület redukálását úgy végezhetjük, hogy a kiindulási nitrilvegyületet hidrogént tartalmazó közegben, megfelelő mennyiségű megfelelő katalizátor - például szénhordozós platinakatalizátor, Raney-nikkel vagy más, hasonló katalizátor - jelenlétében keverjük, kívánt esetben melegítés közben. Oldószerként például metanolt, etánolt, vagy egyéb hasonló oldószert használhatunk. A (II-b-1-b) általános képletü köztitermékeket - vagyis azokat a (II—b—1) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében X1 jelentése oxigénatom és Alk jelentése etiléncsoport -úgy állíthatjuk elő, hogy a (XVI) képletü oxiránt egy (Ha) általános képletü piperidinszármazékkal reagáltatjuk (11. reakcióvázlat). A fenti reakciót megfelelő oldószerben - például alkanolban, Így acetonban, ‘2-metil-pentanonban; éterben, Így tetrahidrofuránban, dietil-éterben; alkanolban, így metanolban, etanolban, 1-butanolban; poláros aprotonos oldószerben, Így 4-metil-2-pentanonban, N,N-dimetil-formamidban, N,N-dimetil-acetamidban, vagy egyéb hasonló oldószerben - játszathatjuk le. A (II-b-2) és (II—b—3) általános képletü vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (II— -b-1) általános képletü vegyület HX1 - funkciós csoportját megfelelő távozó csoporttá alakítjuk. Például a (II-b-3) általános képletü köztiterméket úgy állíthatjuk elő, hogy a (II—b— -1-a) általános képletü piperidinszármazékot egy (XVII) általános képletü piriliumsóval reagáltatjuk (12. reakcióvázlat). A (XVII) általános képletben An- és R7 jelentése a fent megadott. A fenti reakciót célszerűen megfelelő oldószerben, például egy halogénezett szénhidrogénben, Így diklór-metánban vagy kloroformban; egy szénhidrogénben, így benzolban vagy toluolban; egy ketonban, igy acetonban, 4-raetil-2-pentanonban; vagy a fenti oldószerek elegyeiben, adott esetben báziB, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
