201926. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-(3-hidroxi-4-piperidil)-benzamid-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
19 HU 201926 B szűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást kloroform és ammóniával telített metanol 90:10 térfogatarányú elegyével végezzük. A második frakciót összegyűjtjük és az eluenst elpárologtatjuk. 6,6 rész (86,9%) transz-4-amino-l-[2-(2- -pirimidinil-amino)-etil]-3-piperidinolt kapunk, maradékként (19. kóztitermék). B. Végtermékek előállítása 8. példa 3,47 rész 4-klór-l-(3-piridil)-l-butanon, 4,5 rész cisz-4-amino-5-klór-2-metoxi-N-(3- -metoxi-4-piperidil)-benzamid, 1,94 rész trietil-amin, 0,1 rész kálium-jodid és 67,5 rész N,N-dimetil-formamid elegyét 70 °C-on 48 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk, és szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluélést kloroform és metanol 90:10 térfogatarányú elegyével végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az eluenst elpárologtatjuk. A maradékot acetonitrilböl kristályositjuk. A terméket szűrjük és szárítjuk. 1,36 rész (20%) cisz-4-amino-5-klór-2- -metoxi-N-{3-metoxi-l-[4-oxo-4-( J-piridil)-butil)-4-piperidil}-benzamidot kapunk, olvadáspontja 166,2 °C (1. vegyület). 9. példa 4,8 rész cisz-4-amino-5-klór-2-metoxi-N-{3-metoxi-l-(4-(raetil-amino)-butil]-4-piperidil}-benzamid és 1,7 rész 2-ciano-3-klór-pirazin (C.A. 89, 109 367p helyen referálva) elegyét 100 °C-on 30 percen keresztül megömlesztjük. Lehűtés után a reakcióelegyet diklór-metán, viz és ammónium-hidroxid elegyében felvesszük. A szerves fázist elválasztjuk, és vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást kloroform és metanol 97:3 térfogatarányú elegyével végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az eluenst elpárologtatjuk. A maradékot diizopropil-éterben szuszpendáljuk. A terméket leszűrjük és szárítjuk. 4,66 rész (75,9%) cisz-4-amino-5-klór-N-{l-[4-(/3-ciano-2-pirazinil/-N-metil-amino)-butil]-3-metoxi-4-piperidil}-2-metoxi-benzamid-hemihidrátot kapunk, olvadáspontja 120,0 °C (2. vegyület). Hasonló módon eljárva állítjuk elő az 1. táblázatban ismertetett (I-d) általános képletű vegyületeket is. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 12
