201925. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidro-piridin-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 HU 201925 B 6 g) l,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-[2-[5-[4-(2-metoxi-fenil)-l-piperazinil]-pentoxi}-fenil]-5-nitro-piridin-3-karbonsav-metil-észter; h) l,4-Dihidro-4-[2-[10-[4-(2-metoxi-fenil)-l-piperazinil]-decil-oxi}-fenil]-5-nitro-piridin-3-karbonsav-metil-észter. Az (I) általános képletű dihidro-piridin-származékokat a találmány értelmében az alább ismertetett eljárásokkal állíthatjuk eló. Az egyes eljárásoknál említett általános képletekben Rl, R2, R3, R4, R5, Rs, R7, R71, Ar, Ar\ Ar", n, m, p, q és r jelentése a fent megadott, Ar’” jelentése Ar, vagy (b) általános képletű csoport, és R5’ jelentése R5 vagy -C00(CH2)RU általános képletű csoport, azzal a megkötéssel, hogy Ar'” és R5’ közül az egyik eltér az (I) általános képletű vegyületekre definiált jelentéstől. Az A)-D) és a) eljárások lényegében azonosak a 4,448,964 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárásokkal. A kiindulási vegyületeket az alábbiak szerint állíthatjuk elő. A) eljárás Az A) eljárást az 1. reakcióvázlattal szemléltethetjük. A fenti eljárás H. Herbert Fox és munkatársai [J. Org. Chem. 16, 1259 (1951)] eljárásán alapul. A reakciót a (II), (III) és (IV) vagy (II), (III’) és (IV1) általános képletű kiindulási vegyületek ekvimoláris arányú elegyében játszatjuk le, alkoholos oldószer - például metanol, etanol, izopropanol, normál butanol, stb. -, vagy aromás szénhidrogén - például benzol, toluol, stb. -, vagy egy éter - például tetrahidrofurán, dioxán, stb. -, vagy halogénezett szénhidrogén - például kloroform, szén-tetraklorid, stb. -, egy aprotonos poláros oldószer - például acetonitril, dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, stb. - vagy egyéb hasonló oldószer jelenlétében, szobahőmérséklet és 200 °C közötti hőmérséklet-tartományban, előnyösen 60-110 “C-on. A kívánt terméket szokásos eljárásokkal - például szűréssel, koncentrálással, extrahálással, oszlopkromatográfiásan átkristályositással, stb. - választhatjuk el a reakcióelegyből. B) eljárás A találmány szerinti B) eljárást a 2. reakcióvázlattal szemléltethetjük. Az eljárás B. Loev és munkatársai [J. Med. Chem., 17, 956 (1974)] eljárásán alapul. A fenti reakcióban a (II), (IV) és (IV) általános képletű vegyületek ekvimoláris elegyét ekvimoláris mennyiségben, vagy kis feleslegben lévő ammóniagázzal vagy annak sójával reagáltatjuk oldószer jelenlétében az A) eljárásban ismertetett reakciókörülmények között. C) eljárás A találmány szerinti C) eljárást a 3. reakcióvázlattal szemléltethetjük. Az eljárást M. Iwanami és munkatársai [Chem. Pharm. Bull., 27, 1426 (1979)] eljárása szerint hajtjuk végre, kiindulási anyagként vagy (V) és (III’) általános képletű vagy (III) és (VI) általános képletű vegyületeket használva. D) eljárás A találmány szerinti D) eljárást a 4. reakcióvázlattal szemléltethetjük. A fenti eljárásban kiindulási anyagként (V) és (IV) vagy (VI) és (IV) általános képletű vegyületeket használunk, amelyeket ekvimoláris mennyiségű vagy feleslegben lévő ammóniagázzal vagy annak sójával reagáltatunk. Az (I) általános képletű végtermékeket az alábbiak szerint állíthatjuk eló. a) eljárás A találmány szerinti a) eljárást az 5. reakcióvázlattal szemléltethetjük. Az eljárás T. Shibanuma és munkatársai [Chem. Pharm. Bull., 28, 2809 (1980)] eljárásán alapul. A fenti reakciót a (VII) és (VIII) általános képletű vegyületek 1,0 : 0,9 - 1,0 : 3,0 mólarányú elegyével végezzük megfelelő oldószerben, -78 °C és 100 °C, előnyösen -20 °C és 10 °C közötti hőmérsékleten. A kívánt terméket szokásos eljárásokkal - például szűréssel, koncentrálással, extrahálással, oszlopkromatográfiásan, átkristályositással, stb. - választhatjuk el a reakcióelegyből. b) és c) eljárás A találmány szerinti b) és c) eljárást a 6. reakcióvázlattal szemléltetjük. A reakcióvázlatban HR10 jelentése H2N-(CH2)q-0-Ar ‘ vagy (XIX’) általános képletű vegyület [c) eljárás] vagy (XIX) általános képletű vegyület [b) eljárás], és R11 jelentése bróm-, klór- vagy jódatom, tozilát- (OTs), mezilát- (OMs), vagy triflát- (OTf) -csoport. A reakciót úgy játszatjuk le, hogy a (XX) és (X) általános képletű vegyületeket, vagy a (XI) és (X) általános képletű vegyületeket 1,0 : 1,0 - 1,0 : 3,0 mólarányban oldószer, például egy alkohol - igy metanol, etanol, izopropanol, n-butanol, stb. -, aromás szén-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
