201923. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperazin-származékok és sóik, valamint ezen piperazin-származékokat és sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 HU 201 923 B 10 2. táblázat folytatása Kísérleti vegyülct száma VBFEDso (mg/kg) Agyér-szelektivitás 5. 0,30 8,8 7. 0,11 16,7 8. 0,14 4,5 9. 0,45 6,9 10. 0,17 9,1 12. 0,30 5,6 14. 030 3,8 15. 0,18 4,6 16. 0,15 3,6 18. 0,30 10,4 19. 0,32 4,1 20. 0,36 4,1 21. 0,33 3,4 22. 0,15 5,4 23. 0,32 5,0 24. 0,35 14,3 25. 0,28 10,6 26. 0,28 4,4 „A” kontroll vegyület 0,28 2,1 2. Védőhatás hipobarikus hipoxia ellen A Nakanishi és munkatársai [Life Sei. 13, A61-414 (1973)] által ismertetett eljárással 20-25 g testtömegű, him ICR egereket zárt kamrába helyeztünk, és a belső nyomást gyorsan 210 mmHg (279 mbar) értékre csökkentettük. Minden egyes egérnek orálisan beadtunk 80 mg/kg kísérleti vegyületet, egy vagy két órával azelőtt, hogy az egereket hipobarikus körülmények közé helyeztük, és mértük a túlélés idejét. A kísérleti vegyületeket fiziológiás sóoldalban oldottuk fel. A 7. és 23. számú vegyületeket azonban 5% dimetil-szulfoxidot és 5% Crcmophor EL-t tartalmazó vizes oldatban és az „A” kontroll vegyületet (flunarizin) 1,5%-os vizes borkősav-oldatban oldottuk fel, és ezeket az oldatokat adtuk be. Minden egyes kísérletet csoportonként 20 egérrel végeztük. A hipobarikus hipoxia elleni védőhatást mint a kísérleti vegyületet kapott csoport túlélési idejének és egy 5% dimetil-szulfoxidot és 5% Crcmophor EL-t tartalmazó vizes oldatot kapott csoport túlélési idejének az arányát határoztuk meg, az utóbbit 100-nak véve. A kapott eredményeket a 3. táblázat szemlélteti. 3. Akut toxieitás A kísérleti vegyületeket intravénásán beadtuk csoportonként három 20-26 g testtömegű ICR hím egérnek. Megállapítottuk a halálozási arányt. A kísérleti vegyületeket fiziológiás sóoldatban feloldottuk. A 7., 23. és 24. számú vegyületeket azonban 10% dimetil-szulfoxidot és 10% Cremophor EL-t tartalmazó vizes oldatban és a flunarizint 0,1 M vizes tejsavoldalban oldottuk fel. A kísérletek eredményeképpen megállapítottuk, hogy az 1., 3., 6., 7., 8., 10., 11., 12., 13., 14., 17., 18., 19., 20., 21., 23. és 24. számú kísérleti vegyületeket és a flunarizin esetében, ezeket 25 mg/kg dózisban beadva, haláleset nem fordult elő. A fenti eredményekből látható, hogy a találmány szerinti vcgyülctck nem csak kitűnő agyér-szelcktivitásúak és védőhatásúak agyi hipoxia ellen, de kis toxieitásúak is. Amint azt már említettük, a találmány szerinti vegyületck igen hasznos anyagok mint gyógyszerek agyérrendszeri betegségek és az ilyenek után fellépő betegségek gyógyítására. A találmány szerinti eljárást részletesen a referenciapéldák, a példák és a készítménypéldák szemléltetik. A példák azonban a találmány oltalmi körét nem korlátozzák. A példákban a keverék-oldószerek keverési arányát minden esetben térfogatban adjuk meg. Az oszlopkromatográfiánál hordozóanyagként kovasavgélt használtunk. (Kieselgcl 60, Art. 7734, Merck Co.) A táblázatokban és a leíró mondatokban a zárójelben lévő anyagok az átkristályosításhoz használt oldószerekre vonatkoznak. A példákban, illetve a táblázatokban használt rövidítések a következők: Me mctil Et etil i-Pr iziopropil Ac acetil IPA izopropilalkohol IPE diizopropilétcr t-Bu terc-butil EtOH etanol AcOEt etil-acctát THF tetrahidrofurán Ph fenil Tri trifcnil-mctil Si<+ tcrc-butil-dimelil-szilil. 1. referenciapélda ti) 15,1 g mclil-2-mctil-nikotinát, 36,0 g 4-mctilbcnzaldchid és 15,0 g vízmentes cink-klorid keverékét 180 'C-on 30 percig keverjük. Az így kapott reakciócle-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 3. táblázat Kísérleti vegyület száma 1 3 6 7 9 11 12 13 14 17 19 20 23 A (kontroll) Túlélési idő (arány) 180 136 135 158 155 146 129 148 139 143 138 142 205 61 6
