201923. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperazin-származékok és sóik, valamint ezen piperazin-származékokat és sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

67

16. táblázat folytatása

HU 201 923 B

68

3050, 2920, 2800,-1510, 1340, 1130,-O

760

NH,

3350, 2800, 1600,

<S .

1510, 1340

szobahőmérsékletre lehűtjük, és 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük. Az így kapott keverékhez 65 ml kloroformot éis 20 ml vizet adunk. A kapott oldhatatlan anyagot kiszűrjük, a szerves fázist a szűrletből elkülönítjük, vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk, az eluens kloroform/metanol 30:1 arányú keveréke. így halványsárga szilárd tennék alakjában 2,47 g 5-[4-[(E)-3-(3-amino-4-metoxi-fenil)-allil]-piperazin-1 -il] -10,11 -dihidro-5H-benzo[4,5]ciklohepta[l,2-b]piridint kapunk.

IR spektrum (KBr) cm-1:

3450, 3350, 2920, 2780, 1500, 1435, 1230, 1130,

995.960.780.760.

MMR spektrum (CDClj) 5-érték:

237 (8H, széles s),

2.66- 3,34 (m) 4H 3,07 (d, J = 6Hz) ’

3,62-4,52 (m)

3,70 (széles s)

3,82 (s)

3,93 (s)

5,97 (1H, dt, J = 16Hz, J « 6Hz),

6,37 (1H, d, J= 16Hz), 6,69-7,25 (8H, m),

7,45 (1H, dd, J = 7Hz, J = 2Hz),

838 (1H, dd, J - 5Hz, J = 2Hz).

10. példa

2,20 g 5-[4-[(E)-3-(3-amino-4-metoxi-fenil)-allil]-piperazin-1 -il]-10,11 -dihidro-5H-benzo[43]ciklohepta[l,2-b] piridint 22 ml piridinben feloldunk, és az oldathoz jeges hűtés közben 690 mg metánszulfonil-kloridot adunk. Az clcgyet 30 percig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfíával tisztítjuk, az eluens kloroform/metanol 50:1 arányú keveréke. Színtelen, szilárd termék alakjában 920 mg 5-[4-[(E)-3-metil-szulfoniI-amino-4-metoxi-fenil)-allil]-pipcrazin-l-il]-10,ll-dihidro-5H-benzo[4,5] ciÚohepta[l,2-b]piridint kapunk.

IR spektrum (KBr) cm'1:

3350, 2910, 2800, 1500, 1440, 1260, 1150, 1120,

995.965.780.760.

MMR spektrum (CDC3) 8-érték:

239 (8H, széless),

2.66- 334 (m)

x:>

H

135-136

(AcOEt)

2930, 2800, 1515, 1340, 1130, 1000, 965

~Qy

n

He-■

3350, 2925, 2800, 1520, 1340, 1140, 1000, 970

3,65-4,51 (m)

3,87 (s) gjj 3,95 (s) ’

6Í09 (1H, őt, J = 16Hz, J = 5Hz),

6,47 (1H, d, J = 16Hz), 6,75-7,54 (1H, m),

8,40 (1H, dd, J = 5Hz, J = 2Hz)

Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületet is: 3-Nitro-5-[4-[(E)-3-(3-metil-szulfonil-amino-fenil)-allil]-piperazin-1 -il]-10,11 -dihidro-5H-dibenzo[a,d] cikloheptén

IR spektrum (KBr) cm"1:

2800,1600,1580,1510,1340,1150,970.

11. példa

1,05 g 5-[4-[(E)-3-fenil-allil]-piperazin-l-il]-7-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-10,ll-dihidro-5H-benzo[4,5]-ciklohepta[l,2-b]piridint 20 ml etanolban feloldunk. Az oldat pH-értékét 6 n sósavval 0,5-re beállítjuk, és 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakciókeverék pH-értékét 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldaltal 8,0-ra beállítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékhoz 20 ml vizet és 20 ml etil-acetátot adunk. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lcdesztilláljuk, a maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk, az eluens n-hexán/aceton 2:1 arányú keveréke. így 600 mg 5-[4-[(E)-3-fenil-allil]-piperazin-1 -il]-7-hidroxi-10,11 -dihidro-5H-benzo[4,5]ciklohcpta[l,2-b]piridint kapunk. Ezt a terméket etanolból álkristályosítva színtelen kristályok alakjában 510 mg anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 136- 140 ’C. ‘

IR spektrum (KBr) cm-1:

3000,2900,2800,1440,1270,1130,990,960,860, 740.

12. példa

2,27 g 5-[4-[(E)-3-(3-mctoxi-karbonil-fenil)-allil]-piperazin-1 -il] -10,11 -dihidro-5H-benzo[4,5]ciklohep -ta[l,2-b]-piridint 20 ml etanolban feloldunk. Az oldathoz 320 mg nátrium-hidroxidot adunk és az elegyet 1 órán át visszafolyatással forraljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékhoz 15 ml vizet és 10 ml dietil-étert adunk. A keverék pH-értékét hígított sósavval 7,0-ra beállítjuk. Az így kapott kristályokat kiszűrjük és szárítjuk, így 1,62 g színtelen kristályos anyagot kapunk, ez az 5-[4-[(E)-3-(3-karboxi-fenil)-allil]-pipcrazin-1 -il]-10,11 -dihidro-5H-benzo[4,5]

20

25

3Ó

35

40

45

50

55

60

65

35