201923. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperazin-származékok és sóik, valamint ezen piperazin-származékokat és sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 HU 201 923 B 4 -diklór-etán és hasonlók; éterek, így tetrahidrofurán, dioxán, 1,2-dimctoxi-ctán és hasonlók; észterek, így etil-acetát, butil-acetát és hasonlók; nitrilek, így acetonitril és hasonlók; amidok, így N,N-dimetil-formamid, N,N-dimetiI-acetamid, N-metil-pirrolidon és hasonlók; víz stb. Ezek az oldószerek használhatók magukban vagy két vagy több oldószer keverékeként A fenti reakcióban alkalmazott bázis például egy tercier amin, így trietil-amin, N-metil-morfolin, N,N-dimetil-anilin, 4-(N,N-dimetil-amino)-piridin és hasonlók; szervetlen bázis, így nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-karbonát, kálium-karbonát és hasonlók stb. A fenti reakcióban az (II) általános képlett! vegyület és az alkalmazott bázis mindegyikének mennyiség 0,5-3.0 mól a (III) általános képlett! vegyület 1 móljára. A fenti reakciót általában 0-100 *C hőmérsékleten, 10 perc és 24 óra közötti időtartam alatt végezzük. 2. előállítási eljárás: Egy (I) általános képlett!piperazin-származékot vagy sóit úgy is előállíthatjuk, hogy egy (IV) általános képlett! vegyületet adott esetben oldószer és bázis jelenlétében egy (V) általános képlett! vegyülettel rcagáltatunk. A fenti reakcióban alkalmazott oldószerek és bázisok ugyanazok lehetnek, mint az 1. előállítási eljárásban. A fenti reakcióban a (IV) általános képlett! vegyület és az alkalmazott bázis mindegyikének mennyisége 0,5- 3 mól az (V) általános képlett! vegyület 1 móljára. A fenti reakciót általában 0-100 *C hőmérsékleten, 10 perc és 24 óra közötti időtartam alatt végezzük. 3. előállítási eljárás: Egy (I) általános képlett! piperazin-származékot vagy sóit úgy is előállíthatjuk, hogy egy (VI) általános képlett! vegyületet redukálunk. A reakciót általában szerves oldószerben végezzük, ez lehet például alifás szénhidrogén, így petroléter, hexán és hasonlók; aromás szénhidrogének, így benzol, toluol és hasonlók; éterek, így dimelil-éter, dietil-étcr, tetrahidrofurán, dioxán, 1,2-dimetoxi-etán és hasonlók; szerves savak, így ecetsav, trifluor-ccetsav és hasonlók; és alkoholok, így metanol, etanol, izopropanol és hasonlók. A fenti oldószereket használhatjuk magukban vagy két vagy több oldószer keverékeként. A fenti reakcióban alkalmazott redukálószer lehet például lítium-alumínium-hidrid, nátrium-bisz(2-metoxi-ctoxi)-alumínium-hidrid, nátrium-bór-hidrid, alumínium-hidrid, diborán stb. A fenti reakcióban a redukálószer mennyisége 0,5-10.0 mól a (VI) általános képlett! vegyület 1 móljára. A fenti reakciót általában -20 és 100 "C közötti hőmérsékleten, 10 perc-12 óra időtartam alatt végezzük. A (II), (III), (IV) és (V) általános képiéül vegyületek sóik alakjában is használhatók. Ezek a sók ugyanazok, mint amelyeket az (I) általános képlctű piperazin-származékok sóiként említettünk. Ha a (II), (UI). (IV), (V) vagy (VI) általános kcplctű vegyület amino-, hidroxi- vagy karboxicsoporltal rendelkezik, akkor ezeket a csoportokat a szokásos védőcsoportokkal előzetesen megvédhetjük és a reakció elvégzése után a védőcsoporlot (-okát) ismert módon eltávolítjuk. Ha a (II), (III), (IV), (V) vagy (VI) általános képlctű vegyieteknek izomerjei, így optikai izomerjei, geometriai izomerjei, tautomer izomerjei vagy hasonló izomerjei vannak, akkor ezeket az izomereket használhatjuk a megfelelő vegyületek helyett. A vegyületek használhatók hidrát, szolvát vagy kristály alakjában is. A (II), (III), (IV), (V) és (VI) általános képlctű vegyületeket, amelyek a találmány szerint előállított vegyületek kiindulási anyagai, előállíthatjuk például a következő eljárásokkal vagy ismert eljárások kombinálásával. 1. Eljárás a (II) és (IV) általános képletű vegyületek előállítására Az előállításokat a [D] reakcióvázlat szemlélteti, a képletben A, B, X és Y a fenti jelentésűek. A (VII) általános képletű vegyületet előállíthatjuk például a 14788/70 számú nyilvánosságra hozott japán szabadalmi bejelentésben és a 41/1986 számú közzétett japán szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárással, ehhez hasonló módon vagy más, ismert eljárással. Egy (VIII) általános képlctű vegyületet előállíthatunk úgy, hogy egy (VII) általános képletű vegyületet redukálószerrel, így nátrium-bőr-hidriddel, lítium-alumínium-hidriddel, alumínium-hidriddel, diboránnal vagy hasonlókkal redukálunk. Egy (II) általános képletű vegyületet például úgy állíthatunk elő, hogy egy (VIII) általános képletű vegyületet halogénező szerrel, így szulfinil-kloriddal, szulfinil-bromiddal, foszfor-tribromiddal vagy hasonlókkal; hidrogén-halogeniddel, így hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal vagy hasonlókkal; vagy tetrabrómmetán és trifcnil-foszfin kombinálásával a szokásos halogénezésnek vagy mctánszulfonil-kloriddal vagy toluolszulfonil-kloriddal szulfonilezésnek alávetünk. Az így kapott (II) általános képletű vegyület izolálás nélkül használható a következő reakcióban. Egy (IV) általános képletű vegyületet előállíthatunk úgy, hogy egy (II) általános képletű vegyületet az 1. vagy 2. előállítási eljárásban leírt módon pipcrazinnal rcagáltatunk. A (II), (IV), (VII) és (VIII) általános képletű vegyületek sóik alakjában is használhatók. A sók ugyanazok, mint amelyeket az (I) általános képletű piperazin-származékok sóiként említettünk. Azokban a (VII), (VIII) és (II) általános képletű vegyületekben, amelyek képletében X hidroxi- vagy aminocsoport, a hidroxi- vagy aminocsoport egy szokásos védőcsoporttal előzetesen megvédhetjük, és a reakció elvégzése után a védőcsoportot ismert módon eltávolíthatjuk. 2. Eljárás a (III), (V) vagy (VI) általános képlctű vegyületek előállítására Ezeket a vegyületeket az (E) reakcióvázlat szerint állítjuk elő, a képletekben A, B, R1, R2, R, X és Y a fenti jelentésűek és R6 hidrogénatom, halogénatom, hidroxicsoport, rövidszénláncú alkoxiesoport vagy rövidszénláncú alkoxi-karbonil-oxicsoport. A (IX) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk például a Journal of Chemical Society of Japan, 86, No. 8., 860-863 (1965 eljárása vagy más, ismert eljárás szerint Egy (X) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R6 hidrogénatom, előállíthatunk úgy, hogy egy (IX) általános képletű vegyületet és acetaldehidct Claisen-Schmitt kondenzálásnak alávetünk. Azokat a (X) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R6 hidroxiesoport, előállíthatjuk úgy, hogy egy (IX) általános képlctű vegyületet és malonsavat knoevenagel kondenzálásnak alávetünk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
