201923. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperazin-származékok és sóik, valamint ezen piperazin-származékokat és sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
31 HU 201 923 B 32 csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Kristályos alakban kapjuk az 5-klór-10,ll-dihidro-5H-benzo[4,5]ciklohcpta[l,2-b]piridin-hidrokloridot. A kristályokat 10 ml metilén-dikloridban szuszpendáljuk. (2) Az (1) pont szerint előállított szuszpenziót jeges hűtés közben 2,02 g l-[(E)-3-fenil-allil]-pipcrazin és 2,22 g trictil-amin keverékéhez adjuk. A rcakcióclcgyct 30 percig a fenti hőmérsékleten és egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a rcakciókcvcréket vízzel mossuk, és 25 ml vizet adunk hozzá. A keverék pH-értékét hígított sósavval 1,0-ra beállítjuk. A vizes fázist elkülönítjük és metilén-dikloriddal mossuk, majd etil-acctátot adunk hozzá. A keverék pH-értékét nátriumhidrogén-karbonáttal 7,0-ra beállítjuk. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk, az clucns bcnzol/ctil-acctát 19 : 1 arányú keveréke. így 1.98 g 5-[4-[(E)-3-fcnil-allil]-piperazin-l-il]-10,ll-dihidro-5H-bcnzo[4,5]ciklohcpta[l ,2-b]piridint kapunk. Ezt a terméket 70%-os ctanolból átkristályosítva 1,68 g színtelen kristályos terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 130-131 *C. IR spektrum (KBr) cm-1: 2930,2780,1440,1133,995,965, 745. MMR spektrum (CDC13) 5-érték: 2,35 (8H, széles s), 2.64- 3,35 (m) 4H 3,07 (d, J = 5Hz) 3.65- 4,53 (m) 3,92 (s) J 6,14 (ÍH, dt, J = 16 Hz, J = 5 Hz), 6,51 (ÍH, d, J = 16 Hz), 6,80-7,48 (UH, m), 8,38 (ÍH, dd, J = 5Hz, J = 2Hz). (3) l,58g5-[4-[(E)-3-fcnil-allil)-pipcrazin-l-il]-lO,ll-dihidro-5H-bcnzo[4,5]ciklohepla[l,2-b]piridint 24 ml izopropil-alkoholban feloldunk. Az oldathoz szobahőmérsékleten 8 ml 2 n dioxános sósavoldatot csepegtetünk. Az adagolás befejezése után az clcgyct l órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott kristályokat kiszűrjük, így l,90 g 5-[4-(E)-3-fenil-allil)-pipcrazin-l-il]-l0,l l-dihidro-5H-bcnzo[4,5]ciklohcpla[l ,2-b]piridin-trihidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 174-176‘C. IR spektrum (KBr) cm-1: 2370,1610, 1440,1110,770, 750. 2. példa 1,94 g (E)-3-(3,4-dimctoxi-fcnil)-alliI-alkoholt és 3.98 g szén-lctrabromidot 20 ml benzolban feloldunk, és az oldathoz 3,67 g trifcnil-foszfint adunk jeges hűtéssel nitrogénatmoszférában. A reakcióclegyet egy órán át a fenti hőmérsékleten keverjük, így az (E)-3-(3,4-dimetoxi-fcnil)-allil-bromid benzolos oldalát kapjuk. Ehhez az oldathoz jeges hűtés közben 1,11 g trietil-amint és 12 ml benzolban oldott 3,15 g 5-(pipcrazin-l-il)-10,ll-dihidro-5H-bcnzo[4,5]ciklohepta[l,2-b]piridin-dihidiátot kapunk. A reakcióclegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeverékhez 30 ml vizet adunk, és az így kapott oldhatatlan anyagot kiszűrjük. A szerves fázist elkülönítjük és 30 ml vizet adunk hozzá. A keverék pH-értékét hígított sósavval 1,0-ra beállítjuk. A vizes fázist elkülönítjük és 30 ml ctil-acetátot adunk hozzá. A keverék pH-értékét 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal 8,0-ra beállítjuk. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk, az eluens n-hexán/aceton 2:1 arányú keveréke. így 2,52 g 5-[4- -[(E)-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-allil]-piperazin-il]-10,ll-dihidro-5H-bcnzo[4,5]ciklohepta[l,2-b]piridint kapunk. Ezt a terméket etil-acetát/n-hexán kcvcrékoldószerből átkristályosítjuk, így 2,13 g színtelen kristályos terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 135-136 *C. IR spektrum (KBr)cnr': 2910,2785,1440,1265,1135,1020,995,965,765. MMR spektrum (CDC13) 5-érték: 2.38 (8H, széles s), 2.62- 3,37 (m) 4H 3,09 (d, J = 6Hz) 3.62- 4,56 (m) 3,85 (s) 9H, 3,94 (s) 6Í05(1H, dt,J= 16Hz, J = 6Hz), 6.46 (ÍH, d,J= 16Hz), 6,78-7,57 (9H, m), 8.40 (ÍH, dd, J = 5Hz, J = 2Hz). 3. példa (1) 2,09 g (E)-(4-mctoxi-3-nitro-fenil)-allil-alkoholt 21 ml metilén-dikloridban feloldunk. Az oldathoz jeges hűtés közben 1,79 g szulfinil-kloridot adunk. A reakcióelcgyct egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így kristályos alakban kapjuk az (E)-3-(4-mctoxi-3-nitro-fcnil)-allil-kloridot. A kristályokat 10 ml mclilén-dikloridban feloldjuk. (2) 2,02 g trietil-amint és 3,47 g 5-(piperazin-l-il)-10,ll-dihidro-5H-bcnzo[4,5]ciklohepta[l,2-blpiridin-dihidrátot 30 ml metilén-dikloridban feloldunk. Az oldathoz jeges hűtés közben az (1) pont szerint előállított oldatot csepegtetjük. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk, az clucns kloroform/metanol 30:1 arányú keveréke. így 4,09 g 5-[4-[(E)-3-(4-metoxi-3-nitro-fcnil)-allil]-pipcrazin-1 -il]-10,11 -dihidro-5H-bcnzo[4, 5]ciklohcptaf 1,2-b]piridin. Olvadáspontja: 159-161 *C (IPA) IR spektrum (KBr) cm-1: 2930, 2800, 1520, 1440, 1355, 1270, 1140, 1000, 970,760. MMR spektrum (CDC13) 5-érték: 2.38 (8H, széles s) 2.62- 3,33 (m) 4ir 3.11 (d, J = 5Hz) 3,65—4,53 (m) /-ír 3,93 (s) 6.11 (ÍH, dt, J= 16Hz, J = 5Hz), 6.47 (ÍH, d, J= 16Hz), 6,87-7,53 (8H, m), 7,80 (ÍH, d, J = 2Hz), 8.40 (ÍH, dd, J = 5Hz, J = 2Hz) 4. példa 1,96 g (E)-3-(4-metiI-szulfinil-fcnil)-allil-alkoholt 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
