201923. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperazin-származékok és sóik, valamint ezen piperazin-származékokat és sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
19 HU 201 923 B 20 12. referencia példa 9,86 g etil-dietil-foszfono-acctátot és 4,86 g trietil-amint adunk nitrogénatmoszférában 80 ml tetrahidrofuránban oldott 3,89 g lítium-bromidhoz. A reakcióclegyet 10 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 6,09 g 4-fnetil-tio-bcnzaldehidct adunk hozzá és az elegyet 5 órán át a fenti hőmérsékleten keverjük. A kapott csapadékot kiszűrjük, a szűrlctct 60 ml etil-acetáttal keverjük. Az elegyet vízzel, majd telített vizes nátriumklorid-oldatlal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, így 7,67 g ctil-(E)-3-(4-metil-tio-fenil)-akrilátot kapunk. Ezt etanolból átkristályosítva színtelen kristályok alakjában 7,17 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 45^46 'C. IR spektrum (KBr) cm-1: 1700, 1620, 1580, 1485, 1305, 1205, 1170, 1090, 1030,1000,805. Hasonló módon állítjuk elő a 6. táblázatban feltüntetett vcgyülctckct is. 13. referenciapélda (1) 13,2 g etil-(E)-3-(4-izopropil-3-nitrofcnil)-akrilűlot feloldunk 330 ml 80%-os etanolban. Az oldalhoz 27,9 g vasport és 4,17 ml tömény sósavat adunk szobahőmérsékleten. A rcakcióclcgyet 1,5 órán át visszafolyatással melegítjük, majd nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük. Az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük és a szűrlelet csökkentett nyomáson desztillálva az oldószert eltávolítjuk. A maradékhoz 100 ml vizet és 200 ml dietil-étert adunk. A keverék pH-értékét tömény sósavval 1,0-ra beállítjuk. A kapott kristályokat kiszűrjük, a kristályokat és a szűrlctből kapott elkülönített vizes réteget egyesítjük és nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük. Ezután a keveréket etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-kkloridoldatlal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, így barna olajos termék alakjában 10,0 g etil-(E)-3- -(3-amino-4-izopropil-fcnil)-akrilátot kapunk. IR spektrum (tisztán) cm-1: 3400,2960,1710,1630,1180. (2) 4,67 g ctil-(E)-3-(3-amino-4-izopropil-fcnil)-akrilátot feloldunk 46,7 ml ecetsavban. Az oldathoz jeges hűtés közben 46,7 ml 2 n sósavat adunk. A keverékhez 1,52 g nűtrium-nilritct tartalmazó 10 ml vizes oldatot csepegtetünk. A rcakcióclcgyet a fenti hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd jeges hűtés közben 2,18 g réz(I)-kloridot tartalmazó 30 ml 6 n sósavoldathoz adjuk. Az elegyet egy órán át keverjük a fenti hőmérsékleten. A rcakciókeverékhez 100 ml etilo-acclálot adunk, a szerves fázist elkülönítjük és vízzel mossuk, majd 50 ml vizet adunk hozzá. A keverék pH-érlékét nátrium-hidrogén-karbonátlal 7-re beállítjuk. A szerves fázist elkülönítjük vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldaltal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lcdesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk, az elucns n-hcxán/ctil-acctát 20:1 arányú keveréke. így 3,57 g ctil-(E)-3-(3-klór-4-izopropil-fcnil)-akrilátot kapunk, mint színtelen olajos terméket. IR spektrum (tisztán) cnr1: 1715,1635,1310,1175 14. referenciapélda (1) 10,9 g elil-(E)-3-(3-acetil-fenil)-akrilátot 50 ml etanol és 5 ml dioxán keverékében feloldunk. Az oldathoz 2 óra alatt 15-20 ‘C-on 8,8 g brómot csepegtetünk. A reakcióelegyet 1 órán át a fenti hőmérsékleten keverjük, maid az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így kapjuk az etil-(E)-3-[3-(2-bróm-acetil)-fenil]-akrilátot. (2) Az(l) pont szerint előállított etil-(E)-3-[3-(2- -bróm-acetil)-fenil]-akrilátot 50 ml formamidban feloldjuk. Az oldatot egy órán át visszafolyatással forraljuk, majd 100 ml vízzel keverjük. A keveréket kloroformmal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lcdesztilláljuk, a maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk, az eluens kloroform/etanol 20:1 arányú keveréke. 6,05 g etil-(E)-3-[4-imidazolil)-fenil]-akrilátot kapunk világossárga olajos termék alakjában. IR spektrum (tisztán) cm-1: 2970,1700,1635,1305,1190. 15. referenciapélda (1) 1,91 ctil-(E)-3-(3-amino-fcnil)-akrilátot és 1,11 g trictil-amint 28 ml metilén-dildoridban feloldunk. Az oldalhoz -60 ‘C1,48 g 4-klór-butiril-kloridot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 20 ml vizet adunk hozzá. A szerves fázist elkülönítjük, 20 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot diizopropil-éterből átkristályosítjuk, így 2,64 g ctil-(E)-3-[3-(4-klór-butiril-amino)-fenil]-akrilátot kapunk színtelen kristályok alakjában, olvadáspontja: 99-100 *C. IR spektrum (KBr)cm_1: 3350,1680,1475,1270,1220,800. (2) 1,48 g etil-(E)-3-[3-(4-klór-butiril-amino)-fenil]-akrilátot 15 ml N,N-dimetil-formamidban feloldunk. Az oldathoz jeges hűtés közben 0,23 g 60% tisztaságú nátrium-hidridet adunk. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 50 ml jeges vízzel és 50 ml etH-acetáltal keverjük. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lcdesztilláljuk, a maradékot izopropil-alkohol és diizopropil-éter keverék oldószerből álkristályosítjuk. így 1,04 gelil-(E)-3-[3-(2- -oxo-l-pirrolidinil)-fcnil]-akrilátot kapunk színtelen kristályok alakjában, az olvadáspont: 88-89 *C. IR spektrum (KBr) cm*1: 1680,1635,1450,1300,790. 16. referenciapélda 1,73 g (E)-3-(3-ciano-fcnil)-akrilsavat 8,7 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 1,11 g trictil-amint adunk és a keverékhez-(20 -10) *C-on, 3,0 ml tetrahidrofuránban oldott 1,14 g etil-klór-karbonátot csepegtetünk. A reakcióelegyet 30 percig 0 'C-on keveijük, majd 2 ml etil-acetáttal és 20 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal keverjük. A szerves fázist elkülönítjük és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, így olyan oldatot kapunk, amely az (E)-3-(3.-ciano-fenil)-akrilsav vegyes savanhidridjét 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
