201922. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,5-benzoxatiepin-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 HU 201 922 B 8 luol, ecetsav, dimetil-formamid jelenlétében végezzük. A reakcióhőmérséklet függ az alkalmazott redukálószcrtől, és értéke általában -20 és 100 ‘C közötti érték. A (XXIX) -»(XXX) átalakítást az alkoholszármazékok ismert acilezési vagy karbamoilezési reakció szerint végezzük. Az acilezést ennek alapján például úgy végezhetjük, hogy az reakcióképes származékot, így például savanhidridet vagy savhalogenidjét R5-nek megfelelő szerves sav oldószerben réagállatjuk a (XXIX) képlett! vegyülettel, szerves bázis, így például piridin, trietij-amin vagy N,N-dimctil-anilin jelenlétében. A fenti reakciót általában szerves oldószer, így például metanol, etanol, etil-éter, mctilén-klorid, toluol, dimetil-formamid, piridin jelenlétében végezzük, -20 és 100 ‘C közötti hőmérsékleten. A karbamoilezést például a redukálással kapott (XXIX) általános képlett! vegyüld és fcnil-izocianát reagáltatásával végezzük, általában szerves oldószer, így például metanol, etanol, acdonitril, dioxán, tetrahidrofurán, mctilén-klorid, kloroform, toluol, N jí-dimetil-formamid jelenlétében, általában -20 és 150 *C közötti hőmérsékleten. A (XIV) és (XXXI) vegyülctck közötti reakciót a (XVII) és (XVIII) vegyületek reagáltatásánál leírtak szerint végezzük. A (XXXIII) vegyületet a (XXXII) képlett! vegyüld híg savas, például híg sósavas vagy kénsavas hidrolízisével állítjuk elő. A (XXXIV) képlett! vegyületet a (XXXII) képlett! vegyüld redukálásával nyerjük és a redukciót a (XXVIII) -> (XXIX) és (XXXIV) -» (XXXV) átalakításoknál leírlak szerint végezzük. A (XXXVI) képlett! vegyületet a (XXXII) -> (XXXIII) reakciónál leírtak szerint kaphatjuk a (XXXV) képletből. A (XIV) és (XXXVII) képlett! vegyületek reagáltatását a (XVII) és (XVIII) vegyületek reagáltatásánál leírtak szerint végezzük. A (XXXVIII)-» (XXXIX) átalakítást a (XXVIII) -»(XXIX) átalakításhoz, a (XXXIX) -»(XL) átalakítást pedig a (XXIX) -> (XXX) átalakításhoz hasonlóan végezzük. Az (I) általános képlett! vegyületek előállításánál a fenti kiindulási vegyületckct alkalmazhatjuk sóik, például szervetlen sóik, így például hidrokloridjuk, hidrobromidjuk, szulfátjuk, nitrátjuk vagy foszfátjuk, vagy szerves sóik, így például acctátjuk, tartamijuk, citrátjuk, fumaráljuk, malcátjuk, toluolszulfonátjuk, mclánszulfonátjuk vagy fémsóik, így például nátrium-, kálium-, kalcium-, alumínium-sóik, vagy bázisokkal alkotott, így például trictil-amin-, guanidir -, ammónium-, hidrazin-, kinin- vagy cinkonin-sóik formájában, amennyiben azok nem akadályozzák a kívánt reakciók végbemenetcléL A következő példákon keresztül, a korlátozás szándéka nélkül közelebbről mutatjuk be a találmány szerinti eljárást. 1. referenciapélda 44,7 g 2-merkapto-4-metoxi-fenolt és 88 g mclil-bróm-acetátot 350 ml acctonban oldunk és hozzáadunk 88 g vízmentes kálium-karbonátot, majd a reakciókcveréket 5 órán át szobahőmérsékleten és 5 órán át visszafolyatás mellett keverjük. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, a szűrleld betöményítjük és a maradékot etil-acelábhcxán clcgyből átkristályosíljuk. Ily módon színtelen kristályos anyag formájában mctil-4-mctoxi-2-metoxi-karbonil-mctil-tio-fcnoxi-acetátot nyerünk, mennyisége 65 g, olvadáspontja 78 ‘C. Elemanalízis a Ci3H1606S képletű vegyületre: számítod: C% = 51,99; H% = 5,37; mért: C% = 52,18; H% = 5,37. 2. referenciapélda 94,4 g metil-4-mctoxi-2-metoxi-karbonil-metil-tio-fenoxi-acctátot 300 ml N,N-dimetil-formamidban oldunk és csepegtetve, jéghűtés és keverés közben hozzáadunk 67 g 28%-os nátrium-metoxidot, a rcakciókeveréket 1 órán át keverjük, hígított sósavat tartalmazó jeges vízbe öntjük, a kiváló csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk és ctil-acetát-hexán elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon színtelen kristályos anyag formájában nyerjük a melil-7-metoxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-l,5-bcnzoxatiepin-4-karboxilátot, mennyisége 58,7 g, op.-ja: 79-81 #C. Elcmanalízis a C12Hi205S képletű vegyületre: számítou: C% = 53,72; H% = 4,51; mért: C% = 53,72; H% = 4,40. 3. referenciapélda 28 g 2-mcrkapto-4-metoxi-fenolt és 25 g klór-dietil-acetamidot 300 ml acctonban oldunk, hozzáadunk 25 g vízmentes kálium-karbonátot, a reakciókeveréket szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 3 órán át keverjük, majd 28 g metil-bróm-acetátot adagolunk, és a reakciókeveréket 5 órán át visszafolyatás mellett melegítjük. Lehűtés után a szervetlen anyagot leszűrjük, a szűrlctct csökkentett nyomáson betöményítjük, a maradékot kromatografálással (szilikagél, hexán: etil-acetát 1:1) tisztítjuk. Ily módon 45 g mctil-2-(dictil-karbamoil-mctil-tio)-4-mctoxi-fenoxi-acctátot nyerünk, színtelen olajos anyag formájában. Elemanalízis a C^H^NOíS képletű vegyületre: számítolt: C% = 56,29; H% = 6,79; N% = 4,10; mért: C% = 46,23; H% = 6,77; N%=4,18. 4. referenciapélda 43 g metil-2-(dietil-karbamoil-metil-tio)-4-metoxi-fcnoxi-acetátot 160 ml N,N-dimctil-formamidban oldunk és csepegtetve hozzáadunk 30 g 28%-os nátrium-metoxidot, a reakciókeveréket jéghűtés mellett, nitrogénatmoszférában 6 órán át még keverjük, majd 15 ml ecetsavat tartalmazó jeges vízbe öntjük és etil-acetáttal exlraháljuk. A szerves fázistokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot kromatografálással (szilikagél, hexán : etil-acetát = 1 : 1) tiszü'tjuk, majd a kapott terméket még etilacetátból átkristályosítjuk. Ily módon nyerjük a 7-metoxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,5-benzoxaticpin-4-dictil-karboxamidot, op.-ja: 112-113 'C. Elemanalízis a Ci3H19NO«S képletű vegyületre: számítou: C% = 58,23; H% = 6,19; N% = 4,53; mért: C%- 58,17; H% = 6,06; N%=4,54. 5. referenciapélda 60 g 2-mcrkapto-4-metoxi-fcnolt és 67 g klór-acetonitrilt 600 ml acctonban oldunk, hozzáadunk keverés közben, nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten 125 g vízmentes kálium-karbonátot és a reakciókcvcré-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
