201922. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,5-benzoxatiepin-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
29 HU 201 922 B 30 amelyet hidroklorid sója formájában izolálunk, op.: 197-199 -C. Elemanalízis a CmHjiNASC1.2HC1. 1/4H20 képletű vegyületre: számított: C% = 52,18, H% = 5,38, N% = 5,07; mért: C% = 52,11, H% = 5,11, N% = 4,98. 51. példa 0,9 g mctil-7-metil-3-oxo4-[3-(4-fcnil-piperazin-l-il)-propil]-3,4-dihidro-2H-1,5-bcnzoxaticpin-4-karboxilátota 12. példában leírtak szerint nátrium-bór-hidriddcl redukálunk, amikoris cisz- és transz-3-hidroxi-7- -mctil-4-[3-(4-fcnil-pipcrazin-l-il)-propil]-3,4-dihidro-2H-1,5-bcnzoxaticpin-4-karboxilátot nyerünk. cisz-izomer (színtelen olaj): ÍR v118213 cm-1: 3540 (OH), 1740 (C=0) max NMR-spektrum (CDC13)S: 2,35 ppm (3H, s, C7-CH3), 3,75 ppm (3H,s, C02CH3) A cisz-izomer hidroklorid sója (fehér por): ElemanalízisaC25H32N204S.1.5HCl. képletű vegyületre: számított: C% = 58,73, H% = 6,60, N% = 5,48. mért: C% = 58,68, K% = 6,96, N% = 5,31. transz-izomer (színtelen olaj): IR v ÜS2ta cm-1: 3540 (OH) 1730 (C=0) max NMR (CDCl3)ß: 2,25 ppm (3H, s, C7-CH3), 3,52 ppm (3H, s, C02CH3) A transz-izomer hidroklorid sója (fehér kristályos anyag, op.: 145-155 *C). Elemanalízis a C25H32N204S.2HC1.1/4H20 képletű vegyületre: számított: C% = 56,23, H% = 6,51, N% = 5,25 mért: C% = 56,39, H% = 6,53, N% = 5,24 52. példa A 12. példa szerint eljárva metil-7-klór-3-oxo4-[3- -(4-fenil-piperazin-1 -il)-propil]-3,4-dihidro-2H-1,5- -benzoxaticpin4-karboxilátot redukálunk nátrium-bór-hidriddel, amikoris cisz- és transz 7-klór-3-hidroxi4- -[3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propil]-3,4-dihidro-2H-l,5- -benzoxatiepin-4-karboxilátot nyerünk. A cisz-izomer hidroklorid sójának op.-ja 205-207 *C. Elemanalízis a C24H29N204SC1.2HC1.1/2H20 képletű vegyületre: számított: C% = 51,57, H% = 5,77, N% = 5,01; mért: C% = 51,77, H% = 5,79, N% = 4,97. A transz-izomer hidroklorid sójának op.: 150-160 'C (bomlik) (fehér kristályok). Elcmanalízis a C24H29N204SC1.2HC1. képletű vegyületre számított: C% = 52,42, H% = 5,68, N% = 5,09; mért: C% = 52,24, H% = 5,76, N% = 4,97. 53. példa 0,3 g metil-cisz4-(3-klór-propil)-3-hidroxi-7-metil-3,4-dihidro-2H-1 ,5-benzoxaticpin4-karboxilátból a 39. példában leírtak szerint metil-cisz-3-hidroxi-7-metil-4-[3-(4-fcnil-piperidin-l-il)-propil]-3,4-dihidro-2H-l,5-benzoxatiepin4-karboxilátot állítunk elő (0,3 g) színtelen olaj formájában. IR v Uszta cm-1: 3530 (OH), 1740 (C=0) max NMR (CDCyS: 2,22 ppm (3H, s, Cr-CH3), 3,72 ppm (3H, s, C02CH3) Hidroklorid (fehér por) Elcmanalízis a C^HubAS.IICl.l/Z^O képletű vegyületre: számítolt: C% = 62,32, H% = 7,04, N% = 2,80; mért: C% = 62,41, H% = 7,06, N% = 2,70. 54. példa A 39. példában leírtak szerint metil-cisz4-(3-klór-propil)-3-hidroxi-7-metil-3,4-dihidro-2H-l,5-benzoxaticpin-4-karboxilátból és N-metil-3,4-dimetoxi-fenctil-aminból metil-cisz-3-hidroxi-7-mctil4-[3-(3,4-dimetoxi-fcnil)-ctil-amino)-propil]-3,4-dihidro-2H-l,5- -bcnzoxatiepin4-karboxilátot állítunk elő, amelyet hidroklorid sója formájában izolálunk. Elcmanalízis a C^H^NOéS.HCl.l^HjO képletű vegyületre: számított: C% = 58,36, H% = 6,97, N%=2,62; mért: C% = 58,21, H% = 7,21, N%=2,49. 55. példa 500 mg 4-(3-klór-propil)-7-mctoxi-3,4-dihidro-2H-l,5-bcnzoxaticpin-3-ol, 500 mg N-fcnil-piperazin, 50 mg kálium-jodid, 400 mg kálium-karbonát és 10 ml NN-dimetil-formamid keverékét 8 órán át keverés közben 80 ’C-on melegítjük, majd vízbe öntjük és etil-acctáual extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékból kromatografálás után (szilikagél, hcxán-etil-acetát-metanol 10:10:1) nyerjük a cisz-7-metoxi4-[3-(4-fcnil-piperazin-l-il)-propil]-3,4- -dihidro-2H-1,5-benzoxatiepin-3-ol-hidrokloridot színtelen olaj formájában, amelyet fehér, por formájú hidrokloridja formájában izolálunk. Elcmanalízis a C^HmNíOsS^HCI.I/^^O képletű vegyületre: számított: C% = 55,64, H% = 6,70, N% = 5,64; mért: C% = 55,95, H% = 6,53, N% = 5,47. 400 MHz NMR (ds-DMSOjS: 3,206 ppm (1H, multiplclt, J = 8,1,3,8 és 4,6 Hz, C4-H), 3,776 ppm (1H kettős dublett,J = 12,2 és 8,5 Hz,Cr-H),4,017ppm(lH,kettős dublctt, J= 12,2 és 3,8 Hz, Cj-H), 4,152 ppm (1H, kettős tripled, J= 8,5,3,8 Hz és C3-H). 56. példa 1,8 g 7-mctoxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,5-bcnzoxaticpin4-dictil-karboxiamidot 15 ml ctanolban oldunk, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 16
