201922. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,5-benzoxatiepin-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201 922 B 2 A találmány új, gyógyhatású 1,5-bcnzoxatiepin-származékok előállítási eljárására vonatkozik. Azt találtuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított új 1,5-bcnzoxatiepin származékoknak specifikus S2 serotin receptor blokkoló hatásukon kívül kalcium antagonista, valamint agyi érgörcs-oszlató hatásuk van, továbbá segítik a veseműködést, diuretikus és antitrombotikus hatásúak és előnyösen alkalmazhatók ischémiás szívelégtelenségek, így például angina pectoris, myokardiális infarktus, trombózis, magas vérnyomás és agyi keringési zavarok, így például agyi érgörcsök és tranziens ischémiás rohamok megelőzésére és kezelésére. A 3 306 913 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (A) általános képlctű vcgyülctckct - a képletben A és B jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy alkil- vagy alkoxicsoport és R'-R5 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport-, ismertetnek, amelyeknek vérnyomáscsökkentő és érrendszeri szabályozó hatásuk van. A 3 584 002 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (B) általános képlctű vcgyülctckct - a képletben R-R6 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy egy alifás, aromás vagy heterociklusos csoport és X és X1 jelentése hidrogénatom, vagy halogénatom vagy alkilcsoport - írnak le, amelyeknek ß-adrenergias stimuláló hatásuk van. A találmány szerinti eljárással az (I) általános képlctű vegyületeket, valamint sóikat állítjuk elő, amelyek képletében Rí jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy C14 szénatomos alkoxicsoport, R3 és ^jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénalomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy fcnil-1^4 szénatomos alkil-csoport, amely utóbbiban a rendcsoportot adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva lehet, továbbá R3 és R4 együttesen a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal lehet fcnil-pipcridil-, bcnzoil-pipcridilcsoport, amelyben a fenilcsoport halogénatommal szubsztituálva van, továbbá lehet morfolinil- vagy piperazinilcsoport, amely utóbbi a 4-es helyzetű N-atomon valamely következő csoporttal szubsztituálva van: 1-4 szénatomos alkil-, adott esetben 1-3 halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubszliluált fenilcsoport, fcnil-(l-4 szénatomos alkil)-, difenil(l-4 szénatomos alkil) - vagy 5-7 tagú, egy N-atomot tartalmazó hctcroaromás csoport, X jelentése hidrogénato n, hidroxi-mctil-, 1-5 szénatomos alkanoil-o .i-mctil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, feni-1-4 szénatomos alkilkarbamoil- vagy karboxiesoport, Y jelentése C = 0 vagy C-ORj csoport, amelyben R5 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkanoil- vagy fcnil-karbamoíl-csoport n értéke 1 és 6 közötti egész szám. A fenti (I) általános képletben R, jelentésénél a halogénatom lehet például fluor-, klór-, bróm- vagy jódalom, az 1-4 szénatomos alkilcsoport lehet például mctil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, scc-bulil- vagy tere-buti-csoport, az 1-4 szénatomos alkoxicsoport lehet például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi- vagy tcic-butoxi-csoport Ha Rí jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, előnyös, ha a benzoxatiepin-rész 7-es helyzetében kapcsolódik. R3 és Rí csoportok jelentéseinél az 1-4 szénatomos alkilcsoport lehet például mctil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szck-butil- vagy tcrc-butil-csoport. R3 és R4 jelentéseinél a 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport lehet például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopenlil-, ciklohcxil-, ciklohcptil- vagy ciklooklil-csoporL R3 és R, jelentéseinél fcnil-(l—4 szénatomos alkilcsoport lehet például benzil-, fcnctil-, 3-fenil-propil-, alfamcül-bcnzil-, alfa-mctil-fcnctil-, béta-mctil-fcnctilvagy béta-ctil-fcnctil-csoport, amelyekben a fenilcsoport adott esetben még 1-4 szénatomos alkoxi-, így például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi- vagy buloxicsoporital szubsztituálva lehet R3 és R4 együttes jelentései közül előnyös jelentés a fcnilcsoporttal szubszliluált pipcrazind-csoport X jelentéseinél az 1-5 szénatomos alkanoil-oxi-mctd-csoport lehet például acctil-oxi-mclil-, propionil-oxi-metd- vagy butird-oxi-mctil-csoport. X jelentéseinél az 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport lehet például mctoxi-karbond-.etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-, izobutoxi-karbond-, szck-butoxi-karbonil- vagy tcrc-butoxi-karbonil-csoport. Az R3 csoport lehet például 1-6 szénatomos alkanoil-, így például acctil-, propiond- vagy butirilcsoport Y csoport jelentéseinél előnyös a hidroxi-mctd-csoport. Az 0) általános képletben a -(CH^- csoport jelentése lehet mctilén-, etilén-, trimctilén-, tetrametdén-, pentametdén- vagy hcxamctilén-csoport n értékétől függően. Előnyös a trimetdén-csoport. Az (I) általános képlctű vcgyülclck gyógyászalilag elfogadható sói közé tartoznak a szervetlen savakkal, így például sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval, salétromsavval, foszforsavval, továbbá szerves savakkal, így például ecetsavval, borkősavval, citromsavval, fumársawal, malcinsawal, toluolszulfonsavval vagy metánszulfonsavval képzelt sók. A találmány szerinti eljárással előállított előnyös vcgyülctckct a (!’) általános képlettel írjuk le, amely képletben R6 jelentése fenilcsoport, amely 1-3 halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal szubsztituálva lehet, X jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, valamint e vcgyülctek gyógyászalilag elfogadható savaddíciós sói. A találmány szerinti eljárásnál az (I) általános képlctű vcgyülclck előállítására (II) általános képlctű vcgyülctckct - a képletben R[ és X jelentése a fenti - (III) általános képlctű vegyülctekkcl - a képletben n, R3 és Rí jelentése a fenti és W jelentése halogénatom vagy R-S02-0 képlctű csoport, amelyben R jelentése 1-4 szénatomos alkil-, fend- vagy p-tolil-csoport - kondenzálunk, majd a kapott vcgyülctcl redukáljuk majd acilczzük vagy karbamoilczzük. A kondenzációs reakciót általában bázis jelenlétében végezzük. Bázisként használhatunk például szervetlen bázist, így például kálium-karbonátot, kálium-hidrogén-karbonátot, nátrium-karbonátot, nátrium-metoxidot, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
