201921. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás 6-acil-forszkolin-származékok előállítására
1 HU 201 921 B 2 A találmány tárgya új eljárás 6-acil-forszkolin-származékok előállítására. Ezek a vegyületek a gyógyászatban alkalmazhatók. Ismert 6,7-diacil-7-dezacetil-forszkolin előállítására olyan eljárás, amely szerint a (II) általános képletű vegyidet 7-es helyzetében lévő hidroxilcsoportot közvetlenül acilezik (222 413A számú európai közrebocsátási irat). Ennek az eljárásnak a hátránya, hogy az acilezési reakció az 1-es helyzethez viszonyítva a 7-es helyzetben nem eléggé szelektív. A találmányunk szerint az (I) általános képletű 6- -acil-forszkolin-származékokat - a képletben R1 jelentése 2-4 szénatomos alkil-karbonil-csoport, R2 jelentése 2-7 szénatomos alkil-karbonil-csoport, amely az alábbi csoportokkal van - a nitrogénatomon keresztül - helyettesítve: di(l—4 szénatomos-alkil)-amino-, morfolino-, piperidino-csoport, R3 jelentése 2-3 szénatomos alkil- vagy alkcnil-csoport - meglepő módon nagy tisztaságban állíthatjuk elő a (II) általános képletű 6-acil-7-dezacetil-forszkolin-származék - a képletben R2 és R2 jelentése a megadott -1-es és 7-es helyzetben lévő hidroxilcsoportjainak acilczőszcrrel való acilezésével, majd a kapott (III) általános képletű l,6,7-triacil-7-dezacelil-forszkolin-származékot - a képletben R1, R2 és R3 jelentése a megadott - szolvolízisnek vetjük alá és így szelektív eltávolítjuk az 1-es helyzetben lévő acilcsoportot. Az (I) és (III) általános képletű vegyületekben R1 jelentésében az alkil-karbonil-csoport például acetil-, propionil-, butiril-, pcntanoil-, hexanoil-csoport. Az (I), (II) és (III) általános képletben R2 jelentésében a helyettesített alkil-karbonil-csoport például dimetil-amino-acetil-, piperidino-acctil-, 2-morfolino-propionil-, 3-(dimctil-amino)-propionil-, 4-(dimetil- - amino)-butiril-, 6-(dimetil-amino)-hexanoil-, 2-(dimetil-amino)-propionil-csoport. Az R3 alifás csoport 2-3 szénatomos alkil- vagy alkenil-csoport, így vinil-, etil- vagy ciklopropilcsoport lehet. A (II) általános képletű vegyületek példáiként felsoroljuk a következő vegyületeket: 7-dezacctil-6-(dimetil-amino-acetil)-forszkolin, 7-dezacetil-6-(piperidino-acetil)-forszkolin, 7-dczacetil-6-[2-(dimetil-amino)-propionilj-forszkolin, 7-dezacetil-6-[3-(dimetil-amino)-propionil]-forszkolin, 7-dezacetil-6-(2-morfolino-propionil)-forszkolin, 7-dezacetil-6-[4-(dimetil-amino)-butiril]-forszkolin, 7-dezacetil-14,15-dihidro-6- -(piperidino-acetil)-forszkolin, 7-dezacetiI-14,15-dihidro-6-(2-morfolino-propionil)-forszkolin. A (III) általános képletű vegyületek példáiként a következőket soroljuk fel: 1-acetil-6-(dimetil-amino-acetil)-forszkolin, l-propionil-6-(dimetil-amino-acetil)-7- -dezacetil-7 -propionil-forszkolin, 1 -acetil-6-(piperidino-acetil)-forszkolin, l-butiril-6-(piperidino-acetil)-7- -dczacetil-7-butiril-forszkolin, l-acetü-6-[2-(dimetil-amino)-propionil]-forszkolin, l-acetil-6-[3-(dimetil-amino)-propionil] -forszkolin, 1 -acetil-6-(2-morfolino-propionil)-forszkolin, l-acetil-6-[4-(dimetil-amino)-butiril] -forszkolin, 1 -acetil-14,15-dihidro-6-(dimetil-amino-acetil)-forszkolin, l-acetil-14,15-dihidro-6-[3- -(dimetil-amino)-propionil] -forszkolin, 1 -acetil-14,15- -dihidro-6-[4-(dimctil-amino)-butiril]-forszkolin, 1- -propionil-14,15-dihidrO-6-[4-(dimetil-amino)-butiril]-7-dezacetil-7-propionil-forszkolin, l-acetil-14,15-dihidro-6-(piperidino-acetil)-forszkolin, l-acetil-14,15- -dihidro-6-(2-morfolino-propionil)-forszkolin. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott acilpzőszerek például a következők lehetnek: ecetsav, propionsav, vajsav, valamint ezek rcakcióképcs származékai. Ilyen származékok lehetnek a savhalogenidek, a savanhidridek, a vegyes anhidridek és a Leuchs-féle anhidridek. A (II) általános képletű vegyületek acilezését mintegy 2-50 mól, előnyösen mintegy 2-4 mól acilezőszerrel folytatjuk le 1 mól (II) általános képletű vegyületre számítva, oldószerben, mintegy 0 °C hőmérsékleten és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen mintegy 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, néhány perctől mintegy 24 óráig terjedő, előnyösen néhány perctől 2 óráig terjedő idő alatt. Az acilczési reakcióban alkalmazható oldószer, például benzol, kloroform, éter, diklór-metán, 1,1,1 -triklót-etán, 1,2-diklór-etán, széntetraklorid és etil-acetát. Az előző eljárás szerint kapott (III) általános képletű vegyület 1-cs helyzetében végrehajtott szelektív dezacetilezését az alkoholízises, aminolízises és hidrolízises, előnyösen a hidrolíziscs reakcióknál ismert módon folytatjuk le. A hidrolízist hidrolizálószer jelenlétében folytatjuk le oldószerben, mintegy 0 'C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen mintegy 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, mintegy néhány perctől mintegy 12 óráig terjedő, előnyösen mintegy 5 perctől mintegy 3 óráig terjedő idő alatt. A reakcióidőt előnyösen röviden tartjuk, ha a reakcióhőmérséklet magas, míg a reakcióidő hosszú lehet, ha a reakcióhőmérséklct alacsony. A hidrolíziscs reakcióban alkalmazható oldószer például vízben oldódó oldószer, így alkohol (így metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol stb.), acetonitril-dimetil-szulfoxid, N,N-dimetil-formamid, aceton, tetrahidrofurán vagy ezek vizes elegye, amely a vizet legfeljebb 50 térf./térf.%ban tartalmazza, előnyösen mintegy 0,5-20 térf./térf.% vizet tartalmazó vizes 1,4 szénatomos alkohol. A hidrolizálószcr bázis vagy sav lehet. A hidrolízises reakcióban alkalmazható bázisok lehetnek alkálifém-hidroxidok, így nátrium-hidroxid és kálium-hidroxid; alkálifém-karbonátok, így kálium-karbonát; alkálifém-hidrogén-karbonátok, így nátrium-hidrogén-karbonát és aminok, így ammónia és trietilamin, míg a savak lehetnek ásványi savak, így kénsav és sósav. A bázist, illetve a savat az oldószer mintegy 0,01 - mintegy 50%, előnyösen mintegy 0,05 - mintegy 10% mennyiségben tartalmazza. Az előzőekben említett amint mintegy 0,1 - mintegy 3 mól mennyiségben alkalmazzuk a (II) általános képletű vegyületre számítva. Bizonyos körülmények között a szelektív dezacilezési reakció tovább folyhat, mint kívánatos és így a (II) általános képletű vegyület keletkezik. A reakciónak túlzott mértékben való végbemenetelét elkerülhetjük, ha a szelektív dezacilezés befejeződése után a reakcióelegyet semlegesítjük. A reakció befejeződése után a kapott forszkolin származékot izoláljuk a reakcióelegyből, adott esetben a visszamaradó anyagot vízzel vagy vizes sóoldattal hígítjuk, a reakcióelegyet szerves oldószerrel extraháljuk, a szerves fázist mossuk, szárítjuk és a mosott fázist bepároljuk, majd a visszamaradó anyagot átkristályo5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
