201920. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-amino-dihidro-/1/-benzopirán-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201 920 B 2 A találmány tárgya új 3-amino-dihidro-[l]-bcnzopirán-származékok előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik. A találmány szerinti eljárással előállítható vcgyületek központi idegrendszer-receptor modulátorokként, különösen szerotonin-rcccptor hatásfokozó hatóanyagokként, használhatók a központi idegrendszer rendellenességeinek a kezelésére, különösen depressziós és szorongásos betegek gyógyításánál. Az eljárás kiterjed ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Technika állásaként N. Sarda cl. al. cikkére hivatkozunk [C. R. Hebd. Séances Acad. Sei., Sér. C1974,297 (7), 281-284; Chent. Abstr. 82, 31208w], amely a 3- -amino-4-kromanol és a 3-amino-kromán szintézisét és sztereokémiáját írja le. A találmány közelebbről a 3,4-dihídro-2H-[I]-bcnzopirán-3-amin-származékok (+) és (-) cnanliomcrjcirc vagy ezek gyógyászati szempontból elfogadható sóira vonatkozik, amelyek az (I) általános képletnek felelnek meg. Ebben a képletben R3 jelentése hidroxi-, metoxi- vagy ctoxi-csoport. A gyógyszerészetileg elfogadható sók a gyógyás/.atilag elfogadható savaddíciós sók, előnyösen szervetlen vagy szerves savakkal képezett sók. Ilyenek az erős ásványi savakkal, például a hidrogénkloriddal vagy hidrogénbromiddal, kénsavval, foszforsavval vagy salétromsavval alkotott sók; az alifás vagy aromás karbonsavakkal vagy szül fonsavakkal alkotott sók, így például a hangyasavval, ecelsavval, propíonsavval, szukcinsavval, gliklosavval, tejsavval, almasavval, borkősavval, glukonsavval, citromsavval, maleinsavval, fumársavval, piroszőlősavval, fcnil-ecctsavval, benzoesavval, 4-amino-benzoesavval, antraniisavval, 4-hidroxi-benzocsavval, szalicilsavval, 4-amino-szalicilsavval, pamoasavval, nikotinsavval, mctáns/.ulfonsavval, etánszulfonsawal, hidroxi-ctánszulfonsavval, bcnzolszulfonsawal, p-toluolszulfonsavval, naftalinszulfonsavval, szulfanilsavval, ciklohcxil-szulfaminsavval vagy aszkorbinsavval képezett sók. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek hatásosaknak bizonyultak mind in vitro, mind in vivo vizsgálati rendszerekben, amelyek összefüggésben vannak a központi idegrendszer rendellenességeinek a kezelésére irányuló hatásossággal emlősöknél. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatásosak mind szerotinin (S) receptor stimulálok (hatásfokozók) emlősöknél, különösen szelektívek az S-l receptorra, elsősorban pedig az A-l A receptorra. Az (I) általános képletű új vegyületek értékes farmakológiái tulajdonságokat mutatnak emlősöknél, elsősorban szerotonin (S) receptor stimuláló (hatásfokozó) tulajdonságokkal, például szorongásgátló hatással és psychostimuláns hatással (antidepressziós tulajdonságokkal) rendelkeznek. A fent említett tulajdonságok in vitro és in vívó vizsgálatokban kimutathatók, amelyekhez előnyösen emlősöket, például patkányokat, kutyákat, majmokat vagy ezek szokásosan elkülönített szerveit, szöveteit és enzim-preparációit alkalmazzuk. Ezeket a vegyületeket in vitro oldatok formájában, előnyösen vizes oldatok alakjában, használjuk, in vivo pedig cntcrálisan vagy parentcrálisan, előnyösen orálisan vagy intravénásán, például zsclatinkapszulákban, keményílőszuszpenziókként vagy vizes oldatokban alkalmazzuk. Az in vitro adagolás körülbelül 10-4—109 moláris koncentráció tartományban történhet. Az in vivo adagolás pedig előnyösen körülbelül 0,06-30 mg/kg, elsősorban körülbelül 0,10-15 mg/kg testsúly tartományban van naponta. A szerotonin (S-lA) mcgkölőlulajdonságokat, amelyek az (I) általános képletű vegyületek szerotonin receptor hatásfokoző aktivitását mulatják, in vitro meg kötőpróbával a következő módon határoztuk meg: Membránszuszpenziót készíttetünk patkányagyvelő bői és 3H-szcrotoninnal együtt inkubáltuk azt Martin és Sanders-Bush, Naunyn-Schmiedebcrg’s Arch. Pharmacol. 321, 165 (1982) irodalomban, valamint Middlemiss és Fozard, Eur. J. Pharmacol. 90, 151 (1983) irodalmi helyen ismertetett módszer módosított változata szerint. A megkölőpróba során 0,85 ml aliquot szövclszuszpenziókat vittünk be olyan csövekbe, amelyek 3H-s/.c rotonint tartalmaztak a vizsgálandó vcgyülcttcl együtt vagy anélkül pufferben oldva. A 3H-szcrolonin végső koncentrációja 2nM volt. A vizsgálandó vegyületeket széles koncentrációtartományban vizsgáltuk. Az IC50 értékeket (a vizsgálandó vegy ületeknek azt a mennyiségét, amely szükséges a 2nM 3H-szcrotonin 50%-ának a megkötéséhez) grafikusan határoztuk meg. A találmány szerinti eljárással előállított 5-ctoxi-N,N-dipropil-3,4-dihidro-2H-[l]-benzopirán-3-amin-hidroklorid kb. 4,0 x 10'8 M IC» értéket mutatott a 3H-szcrotonin (S-l A) megkötőpróba során. A szerotonin receptor hatásfokozó aktivitását in vivo úgy határozzuk meg, hogy mérjük az 5-hidroxi-triptofán agyban való felhalmozódásának a csökkenését a vizsgált vegyület patkánynak történő beadása után, ahogy a J. Med. Chem. 21 864 (1978) irodalomban le van írva. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek előnyös tulajdonságai lehetővé teszik ezeknek a vegyülctcknck gyógyászati készítményekben való alkalmazását. Ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó készítmények a központi idegrendszerre kifejtett kedvező hatásuk következtében használhatók a gyógyászatban. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyülelck elsősorban szerotonin hatásfokozókként használhatók és így például pszichostimulánsokként alkalmazhatók depressziós, emlékezetkicsésbcn (senile de mentia) szenvedő és gyenge agyműködésű betegek kezelésére, mint szorongásgátló szerek hatóanyagai szorongásos betegek gyógyítására, valamint étvágycsökkentő szerekként alkalmazhatók elhízottak kezelésére. A találmány szerinti vegyületeket úgy állítjuk elő hogy a) valamely (II) általános képletű vegyülctct, amelyben R3 jelentése az előzőekben megadott, X oxocsoport, vagy X reakcióképcs észterezett hidroxícso portot jelent hidrogénnel együtt, di-n-propil-aminna! kondenzálunk; vagy b) valamely (IV) általános képletű vegyülctct, amelyben R3 jelentése a fentiekkel egyezik, és Y jelentése -NH2 vagy n-propil-amino-csoport, az n-propanol reakcióképcs észter-származékával alkilczünk; vagy c) valamely (I) általános képletű vegyületet, amelyben R3 éterezett hidroxiesoportot jelent, hasítunk olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R3 hidroxiesoportot képvisel; és kívánt esetben az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
