201916. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiazolidin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 201 916 A 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű 3-fenilmetil-tiazolidin-származékok előállítására, ahol a képletben R1 jelentése hidrogénatom, halogénalom, 1-4 szénatomos alkil- vagy alkil-részében 1-4 szénatomos alkoxi-csoport, R2 jelentése hidrogénatom, alkil-részében 1-4 szénatomos alkoxikarbonil-, karbamoil- vagy cianocsoport, R3 jelentése alkil-részében 1-4 szénatomos alkoxikarbonil-, karbamoil- vagy benzoil-csoport. Az (I) általános képlett! vegyületek különösen gyomor- és nyombélfekély ellen hatásos savszekréciót gátló vegyületek. A találmány szerinti vegyietekhez szerkezetileg viszonylag közelálló, hasonló hatásterületű, N-bcnzil-ciszteaminból levezethető tiazolidin-származékokat ismertettünk a 188 852 lajstromszámú magyar szabadalmi leírásban és az 5632/87. alapszámú, T/49 125 számon közzétett magyar szabadalmi bejelentésünkben. Ezeken kívül a tiazolidinek körében a 2-(3,4-dimetoxifenil)5-metil-tiazolidin-4-on (KM-1146) vegyületről írtak le hasonló hatást [Arzneim.-Frosch. Drug. Res. 36IIII8, 1236-40 (1986)]. A fent említett vegyületek azonban a hasonlóságok mellett lényeges szerkezetbeli különbségeket is mutatnak a találmányunk szerinti vegyietekhez képest. Célul tűztük ki, hogy olyan új, gyógyhatású vegyieteket fejlesszünk ki, melyek gazdaságosan, üzemi méretekben is megvalósítható módon állíthatók elő. A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű 3-fenilmetil-tiazolidin-származékok előállítására, ahol a képletben R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy alkil-részében 1-4 szénatomos alkoxi-csoport, R2 jelentése hidrogénatom, alkil-részében 1-4 szénatomos alkoxikarbonil-, karbamoil- vagy cianocsoport, R3 jelentése alkil-részében 1-4 szénatomos alkoxikarbonil-, karbamoil- vagy benzoil-csoport, oly módon, hogy a) valamely (II) általános képletű N-fenilmetil-ciszteamint - ahol R1 jelentése a tárgyi körben megadottakkal egyezik - valamely (III) általános képletű ketén-S,S-dimetil-acetállal - ahol R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadottakkal egyezik - reagáltatunk, vagy b) valamely (II) általános képletű N-fenilmetil-cisztcam in-származékot - ahol R1 jelentése a tárgyi körben megadottakkal egyezik - valamely (IV) általános képiéi acetonitril-származékkal - ahol R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadottakkal egyezik - reagáltatunk. A kiindulási vegyületek előállítására több eljárás is ismert a szakirodalomból. Példaként említjük a (II) általános képletű N-fenilmetil-ciszteaminok előállítására a J. Org. Chem. 27, 4712-13 (1962) cikket, a (III) általános képlei ketén-S,S-dimetilacetálok előállítására a J. Pract. Chem. 328, 215-21 (1986) és a Berichte 95,2861-80 (1971) hivatkozási helyeket A találmány szerinti eljárás a) változata esetében a reakciót oldóáer jelenlétében folytatjuk le. Oldószerként 1-4 szénatomos alkoholt vagy magasabb forráspontú aromás szénhidrogéneket, előnyösen toluolt, xilolt alkalmazhatunk. A reakció hőmérséklete az alkalmazott oldószer forráspontja. A reakcióban keletkező metilmerkaptán-gáz fejlődésének megszűnte jelzi a reakció végét. A termék vagy kiszűrhető a lehűtött rcakcióelegyből, vagy az oldószer lepárlása után éter alatt megszilárdítható, átkristályosítással és/yagy kromatográfiás módszerrel tisztítható. (Ezzel az eljárással analóg eljárást ismertetünk a 188 852 lajstromszámú szabadalmi bejelentésben.) A találmány szerint eljárás b) változata esetében a reakciót oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Oldószerként 1-7 szénatomos alkoholok, előnyösen metanol, etanol alkalmazható. A reakció hőmérséklete az alkalmazott oldószer forráspontja. A termék a reakcióelegy lehűtése után kiszűrhető, vagy az oldószer lehajtását követően más oldószer alatt (például éter) megszilárdítható, átkristályosítással és/vagy kromatográfiás módszerrel tisztítható. [Ezzel az eljárással analóg eljárást ismertet az An. Chem. 590, 55 (1954) cikk.] A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek értékes farmakológiai hatással, főként gyomorsavszekréció gátló hatással bírnak. Az (I) általános képletű vegyületek közül a farmakológiai vizsgálatok szerint kiemelkedik az a-ciano-3-fenilmetil-A2(a)-tiazolidinecetsav-amid. A vegyület hatékonyan gátolja az ún. Shay patkányok [Shay: Gastroenterology 5, 43-46, (1945)] gyomorsavszekrécióját - ED» értéke 18 mg/kg. A vegyület gyógyhatását még az alábbi vizsgálatokkal is igazoltuk. Ecetsavas krónikus fekély-modell szerinti vizsgálat [Togaki és társai: Japan Journal of Pharmacology 19,418— 426(1969)], A vizsgálatot a következőképpen végezzük: 24 órát éhezett nőstény patkány hasfalát éteres altatás alatt megnyitjuk. A pylorushoz közel, a gyomor mirigyes részében 25 pl 20%-os ecetsavas oldatot fecskendezünk a subserosus-rétegbe. Ezután zárjuk a hasfalat, és az állat szükségleteinek megfelelően enni, inni kap. A műtét utáni 5. napon kezdjük el a kezelést, mely 10 napig tart, napi egyszeri dózissal. Tehát a műtétet követő 15. napon öljük le a patkányokat, majd eltávolítjuk a gyomrukat. A fekély értékelése úgy történik, hogy lemérjük a nccrotikus területek átmérőjét, és kiszámítjuk ezek területét. A vizsgált vegyület gyógyító hatását a következő képlet szerint számítjuk: fekély terület(kontioll) - fekély területi vizsgált anyag) fekély terület (kontroll) Az elvégzett vizsgálatok eredménye: a találmány szerinti vegyület esetén 18 mg/kg dózisban beadva 27%-os a gyógyítási arány. Ugyanezen vizsgálatokban a Sucralfat mint kontrollanyag 500 mg/kg dózisban 55%-os gyógyítási arányt eredményez, tehát látható, hogy a találmány szerinti vegyület huszadannyi menynyiségénck hatására érhető el feleakkora mértékű javulás. Indomelhacinnal vagy aszpirinnel kiváltott gyomorfekélymodell szerinti vizsgálat Eheztetett (24 órát éhezett, vizet korlátlanul kap) 120-150 g súlyú RG-Wistar nőstény patkányokat használtunk. A patkányok gyomrában indomclhacin 20 mg/kg orális dózisával, vagy aszpirin 200 mg/kg-os dózisával fekélyeket (pontszerű bevérzések a mirigyes részen) hozunk létre. A vizsgálandó anyagot 30 perccel 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
