201915. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként (aminometil-oxo-oxazolidinil)-etenil-benzol-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények és a hatóanyag előállítására
17 HU 201 915 B 18 hetjlik a fertőzés súlyosságától függően, vagy életveszélyes fertőzéseknél. Intemális alkalmazásra egy egységdózis 1,0 mg - 500 mg hatóanyagot tartalmaz. Ezekben a gyógyászati készítményekben a készítmény teljes tömegére számítva 0,5-95 tömcg% hatóanyagot alkalmazunk. A hatóanyagot alkalmazhatjuk orálisan szilárd adagolási formában, így például kapszulaként, tablettaként, por formában vagy folyékony adagolási formában, így elixírként, szirupként és szuszpenzióként. Adagolhatjuk parentcrálisan is steril folyékony adagolási formában. A zselatinkapszulák tartalmaznak hatóanyagot és por formájú hordozóanyagokat, így például laklózt, szukrózt, mannitot, keményítőt, ccllulózszármazékot, magnézium-sztearátot, sztcarinsavat és hasonló vcgyülcteket. Hasonló anyagokat alkalmazhatunk préselt tabletták előállításához. Mind a tablettákat, mind a kapszulákat előállíthatjuk hosszú felszabadítást biztosító termékként, mivel így a hatóanyag órákon keresztül tarló folyamatos felszabadítását biztosítjuk. A préselt tablettákat bevonhatjuk cukorral vagy filmmel, így leplezhetjük a készítmény kellemetlen ízét, és a tablettát a külső levegőtől, környezettől védhetjük, vagy elérhetjük, hogy a tabletta a bélben szelektíven essen szét. Az orális alkalmazáshoz készített folyékony adagolási formák tartalmazhatnak színezőanyagokat és ízesítőanyagokat. Parentcrális oldatokhoz általában megfelelő hordozóanyag a víz, megfelelő olajok, sók, vizes dextróz (glükóz) cukoroldatok és glikolok, így például propilénglikol vagy polictilénglikol. A parentcrális alkalmazásra készített oldatok előnyösen a hatóanyag vízoldható sóját, megfelelő stabilizálószcrt és a szükséges pufferanyagot tartalmazzák. Stabilizálószcrként megfelelőek az antioxidánsok, így a nátrium-biszulfát, nátriumszulfit vagy aszkorbinsav, amelyeket vagy önmagukban, vagy összekeverve alkalmazhatunk. Felhasználhatunk citromsavat és ennek sóját, valamint nátrium EDTA-L Ezen kívül a parentcrális oldatok tartalmazhatnak tartósítószereket, így benzalkónium-kloridot, mctilvagy propil-barabént és klór-butanont. Megfelelő gyógyászati hordozóanyagokat írt le a Remington’s Pharmaceutical Sciences, A. Osol. A következőkben olyan formálási példákat sorolunk fel, amellyel a találmány szerinti eljárással előállított vegyületckct gyógyszerkészítménnyé alakíthatjuk. Kapszulák Egységkapszulákat állíthatunk elő, ha standard 2 dbos kemény zsclalinkapszulákat a következő anyagokkal megtöltünk: 75 mg por formájú hatóanyag, 150 mg laktóz, 24 mg talkum és 6 mg magnézium-sztcarát. Lágy zselatinkapszula A hatóanyagot szójaolajba keverjük, és ezt a keveréket pozitív vízkiszorításos pumpával zselatinba injektáljuk, így 75 mg hatóanyagot tartalmazó zsclalinkapszulát kapunk. A kapszulákat mossuk és szárítjuk. Tabletták Hagyományos eljárással állítjuk elő a tablettákat úgy, hogy egységdózisban 75 mg hatóanyag, 0,2 mg kolloid szilicium-dioxid, 5 mg magnézium-sztcarát, 250 mg mikrokristályos cellulóz, 15 mg kukoricakcményítő és 98,8 mg laktóz van. A tabletta ízletességét fokozhatjuk, illetve az abszorpciói késleltetjük, ha a tablettákat bevonjuk. Injektálható készítmények Ezt a parentcrális készítményt úgy állítjuk elő, hogy 10 térfogat% propilénglikolban és vízben összekeverünk 1,5 tömcg% hatóanyagot. Az oldatot nálrium-kloriddal izolónizáljuk és sterilizáljuk. Szuszpenziók Orális alkalmazásra megfelelő vizes szuszpenziót állítunk elő, amely 5 ml-bcn 75 mg finomra porított hatóanyagot, 200 mg nátrium-karboxi-mctil-ccllulózt, 5 mg nálrium-benzoátot, 1,0 g szorbit-oldatot és 0,025 ml vanillint tartalmaz. Ilatástani vizsgálat A vizsgálatok bebizonyították, hogy a találmány szerinti eljárással kapott vcgyülctck biológiailag hatásosak a Gram-pozilív baktériumokkal szemben, beleértve a Staphylococcus és a Streptococcus antibiotikumokkal szemben rcziszlcns törzseit is. Ezek a vcgyülctck igen hatásosak mind humán, mind pedig állatgyógyászatban a baktériumos fertőzések kezelésére, beleértve a légzőrendszer, a gaszlrointcsztinális húgy- és ivarszervi rendszer, a vér, az intcsztinális folyadékok és a lágy szövetek megbetegedését. AIV. táblázatban bemutatjuk az (I) általános képlctú vcgyülctck alkalmazásával elért in vivo antibakteriális hatást. A standard mikrohígításos módszert alkalmaztuk Mucllcr-Hinton baktérium-táptalajon (National Conduce for Clinical Standards, M7-T próbastandard; standard hígílási módszerek aerob módon szaporodó baktériumoknál antimikróbás érzékenységi vizsgálatokra; National Committee for Clinical Laboratory Standard, Villanova, PA. 1982). A vizsgálatokat Staphylococcus aureus és Escherichia coli törzsekkel végeztük és meghatároztuk a 24 órás minimális gállási koncentrációt. Ezeknek a vegyieteknek az in vivo hatékonyságát az V. táblázatban adatokkal szemléltettük. Az in vivo hatékonyság meghatározását tenyészettel intraperitoncálisan fertőzőn egereken végeztük, amikor is a fertőzéssel 24 óra alaU a kontroll állatoknál 100%-os pusztulást idéztünk elő. Az állatok fertőzéséhez használt S. aureus tenyészetet 5%-os vizes scrtésgyomor-mucinnal a kívánt baktérium-sűrűségre hígíloUuk. Orális alkalmazáshoz a vcgyülctcket 0,25%-os vizes Mclhocelbcn (Mcthocel: hidroxi-propil-metil-cellulóz, E 15 Premium, Dow Chemical Company) feloldottuk vagy szuszupcndáltuk, vagy szubkután módon 5% dimctil-szulfoxidot tartalmazó (Fischer Scientific Company, Fairlown, NJ), steril desztillált vizet adagoltunk. Fertőzés után egy órával és négy órával az egereknek gyógyszerkészítményt aduink. A pusztulást a fertőzés utáni 7. napig naponként feljegyeztük. Minden kezelt csoportban a fenőzés utáni 7. napon kapou túlélők számából meghatároztuk az EDu-t, azt a dózist, amely az egereknél 50%-os védelmet nyújt (Litchfield, J. T. és Wildoxon, Egyszerű módszer a dózishatás kiértékelési vizsgálatokhoz, J. Pharmacol Exp. Thcr. 96:99-113). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
