201913. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridinszármazékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201 913 B 2 A találmány az (I) általános képletű piridin-származékok és ezek tautomer alakjai, valamint mindezek sói előállítási eljárására vonatkozik. Az (I) általános képletben R3 hidrogénatom vagy 1—4 szénalomos alkilcso- 5 port; R2 és R3 közül az egyik hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenil-(l-4 szénatomos)alkil-csoport vagy naftil-(l-4 szénatomos)alkil-csoport, míg a másik 1-6 szénalomos alkilcso- 10 port, fenil-(l-4 szénatomosjalkil-csoportot vagy naftil-(l—4 szénatomosjalkil-csoportot képvisel és R4 hidrogénatomot, 1-5 szénatomos alkilcsoportot vagy fcnil-(l^l szénatomos)alkil-csopor- 15 tot jelent, Rs hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxiesoport vagy halogénatom. Az eljárásra jellemző, hogy a) valamely (Ila) általános képletű vegyülctet vagy 20 tautomeijét egy (Ilb) általános képletű vegyülettel vagy ennek tautomcrjével, vagy valamilyen sójával és/vagy acetáljával reagáltatjuk, mimellcll az említett (Ila) és (üb) általános képletben levő és X2 helyettesítők közül az egyik egy -CO-Ri általános képletű csoport, 25 míg a másik hidrogénatomot képvisel, vagy b) valamely (III) általános képletű vegyületet vagy tautomerjét és/vagy mindezeknek valamilyen sóját, amelyben X3 jelentése egy reakcióképes észterezett hidroxil- vagy éterezett hidroxil- vagy merkapto-cso- 30 port, egy H-N^ általános képletű aminnal reagáltatjuk, vagy \r3 35 c) olyan (I) általános képletű vegyületek vagy ezek tautomerjei, illetőleg mindezek sói előállítására, ahol R4 hidrogénatomot képvisel, egy (IV) általános képletű vegyületből vagy sójából, ahol X4 védett hidroxilcso- 40 portként éterezett hidroxil-csoportot jelent, a hidroxilcsoport védőcsoportját lehasítjuk, vagy d) valamely (Va) általános képletű vegyületet, vagy tautomerjét, illetve mindezeknek valamilyen sóját egy (Vb) általános képletű vegyülettel vagy tautomerjével, 45 illetve mindezeknek valamilyen sójával reagáltatjuk, mimellett az említett (Va) és (Vb) általános képletben X6 egy -N=CR!-NH-X5 általános képletű csoport és X7 hidrogénatom, vagy pedig X6 aminocsoport (-Niy és X7 egy -CR^N-Xs általános képletű csoport és a 50 fenti csoportokban X5 ciano-csoportot jelent, és kívánt esetben- egy (I) általános képletű szabad vegyületet vagy tautomerjét átalakítjuk egy sóvá, vagy- egy (I) általános képletű vegyületet, amelyben R, 55 jelentése hidrogénatom vagy tautomerjét átalakítjuk- alkilezéssel - olyan (I) általános képletű vegyületté vagy tautomerjévé, amelyben R4 jelentése 1-5 szénatomos alkil- vagy fcnil-(l-4 szénatomos)alkil-csoport, vagy 60- egy (I) általános képletű vegyülctet, amelyben az R2 és R3 csoportok egyike hidrogénatomot jelent, vagy tautomerjét, N-alkilezéssel olyan (1) általános képletű vegyületté vagy tautomerjévé alakítjuk át, amelyben a szóban forgó R2, illetve R3 csoport jelentése 1-6 65 szénatomos alkil-, fenil-(l-4 szénatomos)alkil- vagy naftil-(l-4 szénatomos)alkil-csoport, vagy - egy (I) általános képletű vegyületet vagy tautomerjét átamidinálunk. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik dinamikus egyensúlyban állhatnak a nekik megfelelő tautomer alakokkal. így például mindazok az (I) általános képletű 2-oxo-dihidro-piridinek, melyekben R* hidrogénatomot képvisel, illetőleg ahol R3 és R4 egyaránt hidrogénatomot jelent, az (la), illetve (Ib) általános képletnek megfelelő 2-hidroxi-piridinek formájában is létezhetnek. Hasonlóképpen, amennyiben az (I) általános képlctű vegyületekben levő R3 szubsztituens hidrogénatom, úgy ezek a vegyületek is egyensúlyban állhatnak az (Ic) általános képletnek megfelelő tautomerjeikkel. Az „(I) általános képletű vegyületek tautomerjei” kifejezés ennél fogva - mind az eddigiekben, mind a későbbiekben - a megfelelő (la), (Ib), valamint (Ic) általános képletnek megfelelő szerkezetű tautomerekre is vonatkozik. Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóik, így különösen gyógyszerészeti szempontból alkalmas savaddíciós sóik alakjában is lehetnek. Ezeket például erős szervetlen savakkal, így ásványi savakkal, mint például kénsavval, foszforsavval, hidrogén-halogenidekkel, továbbá erős szerves karbonsavakkal, így 1-4 szénatomos alkánkarbonsavakkal, például ecetsavval, vagy adott esetben telítetlen dikarbonsavakkal, így például oxálsavval, malonsawal, maleinsavval vagy fumársavval, vagy hidroxi-karbonsavakkal, mint például borkősavval vagy citromsavval, még továbbá valamilyen szulfonsavval, így 1-4 szénatomos alkánszulfonsavakkal vagy adott esetben helyettesített benzolszulfonsavval, mint például metánszulfonsavval vagy p-toluolszulfonsavval képezzük. A megfelelő savaddíciós sókat csak az egyik, vagy mind a két bázikus centrumon kialakíthatjuk és így azok például piridiniumsók és/vagy előnyösen amidiniumsók lehetnek. A sók körébe azonban a gyógyszerészeti célokra nem alkalmasak is beletartoznak, minthogy ezeket például a találmány szerinti szabad vegyületeknek, illetve ez utóbbiak gyógyszerészetileg alkalmas sóinak izolálására, illetőleg tisztítására lehet alkalmazni. Az eddigiekben és a későbbiekben említett általános meghatározásoknak elsősorban az alábbiakban felsorolt jelentésük van; kivéve az olyan eseteket, amikor a meghatározás az általánostól kifejezetten eltérő módon van megadva. Az 1-6 szénatomos alkilcsoport például metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, n-butil-csoport, izobutilcsoport, szek-butil-csoport, terc-butil-csoport lehet, de a meghatározás még a megfelelő pentil- és hexil-csoportokat is magába foglalja. Az 1-4 szénatomos alkilcsoportok előnyösek. Az (I) általános képletű vegyületek és a megfelelő tautomerjeik, valamint mindezek gyógyszerészeti szempontból alkalmas savaddíciós sói értékes farmakológiái tulajdonságokat mutatnak. A jelen találmány szerinti vegyületcsalád vonatkozásában egy egészen újszerű hatásprofilt tudtunk kimutatni, nevezetesen a szóban forgó. (I) általános képletű vegyületekről, a nekik megfelelő tautomer alakokról, valamint mindezek gyógyszerészeti szempontból alkalmas sóiról bebizonyosodott, hogy catecholamin-O-metil-transzferázt gátló 2
